개요
일명 "로렌조 오일"병으로 알려진 부신백질이영양증(ALD)은 1923년도에 처음으로 보고된 후 1963년도에 성염색체열성으로 유전된다는 것이 밝혀진 희귀유전병으로서 50,000명 중 한 명 정도 발병하는 것으로 알려져 있으며 인종간 차이 없습니다. ALD는 신경계의 백질, 부신피질, 고환을 침범하는 질환으로 임상양상은 침범부위, 발병연령, 신경증상의 진행정도에 따라 매우 다양하게 표현되는데 보통10세 이전에 증상이 나타나는 소아대뇌형이 가장 흔하고 드물게는 청소년기 및 20대 성인에 시작하는 수도 있습니다. 때로는 부신기능만이 부전한 경우도 있고 드물게는 ALD 유전자 이상이 있어도 신경학적 기능이상이 없는 경우도 있습니다.
원인
부신백질이영양증(ALD)의 유전자는 X 염색체 장완 (Xq28)에 위치하고 있으며, ALD는 성염색체열성으로 유전됩니다. Very long-chain fatty acids(VLCFA)의 산화과정의 장애로 인해 VLCFA가 부신피질과 신경계의 백질에 축적되어 ALD가 발생합니다.
VLCFA(긴사슬 지방산)
탄소 사슬이 22이상인 포화 혹은 불포화 지방산
ALD환자에서는 포화 그리고 미분자 VLCFA가 조직에 축적됩니다.
- C26 : hexacosanoic 산 (=cerotic 산)
- C24 : tetracosanoic 산 (=lignoceric 산). 막의 미세 점액성을 증가시켜, 막 구조 및 안정성을 손상
주로 뇌의 백질과 부신 피질의 콜레스테롤 에스터 분획에서 증가
뇌의 백질에서 수초의 수가 매우 격감
VLCFA의 공급원
음식에서와 체내에서의 합성이 있으나 후자가 더욱 중요 (체내에서 스스로 VLCFA생산)
VLCFA의 분해
ALD환자에서는 peroxisome(과산화소체)의 VLC acyl coA synthetase(합성효소)가 부족
돌연변이 : 7%
Xq28 에 원인유전인자
ALD단백질(ALDP)의 합성에 관여 (ATP binding cassette transporter superfamily 일종)
유전자 이상이 200종 이상 발견되었습니다.
유전자 이상의 종류와 질환의 표현형과 연관 없습니다.
신경계 병리
탈수초 현상
두정부, 후두부에서 시작하여 앞으로 진행 빨리 진행하는 표현형에서는 염증성 반응이 병행(자가 면역 반응으로 TNF-alpha 등의 cytokine(세포분열)이 부분적으로 연관)
원위부 축삭병
주로 척수를 침범하고, 염증 반응은 경미하거나 없습니다.
VLCFA의 직접 신경계 독성. 그러나 혈중 VLCFA 농도와 신경증상의 정도가 비례하지 않습니다.
부신 기능 부전
비정상적인 콜레스테롤 에스터의 침착으로 인한 부신 피질 세포의 직접 손상과 스테로이드 생성의 억제
가족 내 표현형의 차이에 대한 설명
일차적 유전자 결함 때문이 아닌 상염색체에 있는 어떠한 유전자가 염증 반응의 정도를 조절하는 조절 유전자로 작용할 것임을 시사.
환경적 요인도 고려
남자AMN 환자일 경우 그 다음 세대는 유전안됩니다.
임상증상
주증상
- 청력/청각 기능 장애
- 실어증/실행증
- 의사소통불가
- 시력 장애/시야 결손
- 실명
- 연하장애(삼키지못함)/다른 뇌 신경장애
- 튜브로 식사
- 달리기 장애/과민 반사
- 보행장애/강직/도움 없이 강직성 보행
- 도움이 필요한 강직성 보행
- 휠체어 필요
- 수의 운동 소실
- 배뇨 및 배변 장애경험
6가지 임상 표현형
침범 부위, 발병 연령, 신경증상의 진행속도에 따라 분류합니다.
소아대뇌형
10세 이전에 증상 시작, 진행성 행동, 지각, 신경학적 결핍, 보통 3년 내 완전 불구,염증성 뇌의 탈수초 현상, 31~35%
청소년기 대뇌형
소아 대뇌형과 비슷. 증상 시작이 10~21세. 진행은 소아대뇌형에 비해 더딤, 4~7%
부신척수신경병형(AMN) 증상시작
28+/-9세. 수십 년에 걸쳐 진행. 원위부 축삭병. 주로 척수 침범. 염증은 소량 혹은 없음. 45%는 염증 반응과 함께 언젠가 다양한 대뇌 침범 가능. 다발성 신경경화증으로 오진, 26~46%
성인대뇌형 증상시작
21세 이상. AML의 증상의 선행없이 소아 대뇌형과 비슷한 빠른 대뇌 침범, 2~5%
단순 부신기능부전형
신경증상 없는 단순 부신기능 부전, 6~17%
무증상형 신경학적 기능 이상, 내분비 기능 이상 없는 ALD
유전자 이상 4~18%
진단
높은 혈중 VLCFA : 모세혈관 가스 액체 색소 분석
- 고해상 액체 색소 분석기 (HPLC)
- 배양된 피부 섬유모세포에서 높은 VLCFA 농도
혈중 농도 측정 기준
- C26: 0
- C26: 0과 C22: 0(docosanoic acid)의 비율
- C24: 0과 C22: 0의 비율
- Kennedy-Kieger Institute에서 1,097명의 환자에게서 모두 높게 나타남
혈중 VLCFA를 측정해야하는 환자
- 남아에서 어린 나이에 부신 기능 부전이 있을 때
- 친척 중에 남녀를 불문하고 다발성 경화증이 2명 이상 있을 때
- 남자 친척 중에 척수 질환이 있을 때
- 남아에서 유치원 혹은 초등학교 저학년 동안에 기억상실, 학교적응실패, 주의력 장애가 있을 때
- 소아기에 남아에서 원인 모를 경련이 있을 때
유전자 분석(mutation analysis)
남자 가족에서 유전자 이상이 밝혀진 경우는 가장 정확합니다.
기타
- 신경 생리학적 검사 : 청성 뇌간 반응으로 보인자의 42%에서 양성
- 부신 기능검사로는 보인자의 95%에서 정상
- MRI : 증상이 있는 보인자의 16%에서 MRI상 이상
치료
부신기능 부전
- 스테로이드 보충요법 : 매우 중요하나 신경학적 질환의 경과를 변경시키지 못합니다.
대증요법
- 종합 관리 프로그램의 확립 : 가족, 의사, 방문 간호사, 영양사, 학교, 사회사업가
- 유전상담
- 수면장애 : 진정제
- 근육 긴장의 조절
- 연하 장애 : NG관(코에 넣는 관), 위루 설치술
- 경련 조절
- 면역 억제 치료: cytoxan, immunoglobulines, beta interferon : 효과없음
로렌조 오일
- GTO(gylcerol trioleate) 1~2.5g/kg과 VLCFA의 섭취 제한, 4개월 투여로 VLCFA를 50%로 감소
- Lorenzo's oil (GTO-GTE 4:1 혼합물) 1989 Rizzo
- 1개월 내 VLCFA를 정상으로
cf. GTE oil(glycerol trierucate): Mr. & Mrs. Augusto Odone이 개발
cf. Lorenzo oil이라는 영화에서 Nick Nolte와 Susan Sarandon이 연기. 소아 ALD환자에서 신경학적인 진행을 막는다는 것은 잘못된 묘사.
- 70%의 환자에서 혈중 C26 농도를 정상화를 초래
- 명백한 신경증상이 발현된 소아 ALD 환자에서는 Lorenzo oil을 잘 먹어 혈중 VLCFA농도가 정상으로 유지된 환자들도 정상이 되지 않은 환자들과 신경학적 증상의 진행이나, MRI상 진행에 차이가 없음이 밝혀져 더 이상 새로운 환자에게 사용하는 것이 의미가 없음을 보고(중요한 이유로 Lorenzo oil이 뇌로 들어가지 못함)
- ALD 의 생화학적인 소견은 있으나 신경학적으로 정상인 환자에서 Lorenzo oil을 먹임으로써 신경학적인 이상을 예방할 수 있을지는 아직 연구 중입니다.
- 독일 보고(Dr. Koehler)
무증상 환자에서 Lorenzo oil 치료 : 현재 연구 3년째로 200명이 등록되었고, 2000년에 예비 결과 가능
- AMN 환자에서 Lorenzo oil 치료 : 65명(평균 25.6세)에서 평균 4.7년 관찰
예전엔 효과가 없다고 했으나, 지금은 효과가 있는 것을 판정. 신경학적 증상의 호전은 없었으나, 증상의 안정은 50%에서 관찰
부작용
- 약 40%에서 중등도 혈소판 감소증
- 필수지방산의 결핍 가능성 : 잇꽃 기름으로 보충 시 최소한 부분적으로 교정 가능
골수이식
- 1981 : 첫골수이식
- 1990 Aubourg 이식 1년후 혈중 VLCFA치의 정상화와 함께 MRI, 신경학적 검사, 정신과학적 검사가 모두 정상화
World data(99/1)
- 이식 환자 수 : 120명 (1981~1999.1), 55개 이식센터
- 생착율 : 90%
- 생존율 : 55%, 5년 생존
- 평가 가능한 생착된 46명 중 34명에서 신경학적, 신경정신학적 혹은 방사선학적으로 질환이 인정됨.
Minnesota 대학(Dr. Charles Peters)
- 이식환자 수 : 31(소아 30, 어른 1)
- 조직적합 항원이 일치하는 형제 혹은 타인의 골수 혹은 태반
- 이식시 나이 : 평균 9.1세
- 생착율 : 97% (부분 생착:13%)
- 생존율 : 55%
- 수행 I.Q. > 80 80%(N=14)
수행 I.Q. 70~80 50%(N=4)
수행 I.Q. < 70 33%(N=12)
즉, 생존에 가장 중요한 인자가 다변인 분석상 이식전 수행 I.Q.
기타약물
로바스타틴, 페닐부틸산
유전자치료
표현형에 따라 다른 치료를 추천
(1999년 1월 22일~23일, Baltimore에서 세계 다국적, 다기관 ALD 공동치료 연구모임)
성인 AMN형
Lovastatin 혹은 Placebo (4PB에 대한 data가 나올 때까지) 로바스타틴과 4PB를 같이 복용하게 된다면, 효과를 높일 수도 있고, 반대로 나쁘게 할 수도 있으므로 6개월 후에 결정
성인 ALD 여자 보인자
- 무증상, 신경학적으로 정상인 경우 : 치료 불필요
- 무증상이나, 신경학적으로 비정상 : Lovastatin vs Placebo
- 증상이 있는 경우 : Lovastatin vs Placebo
- 연구의 관찰 목표-신경학적 진행
진행된 소아 및 청소년으로 IQ<80
- 골수이식 (optional) vs Lovastatin (이때는 placebo군은 없음)
(4PB 결과가 좋게 나오면 Lovastatin vs 4PB)
IQ>80 인 경증의 소아 및 청소년 ALD
- 골수이식
생화학적으로 진단되고, MRI상 이상이 있으면서, 증상이 있거나, 신경정신 검사상 악화될 때, 최선책 : 80% 생존
- 골수이식이 불가능한 경우
Lovastatin vs 4PB(만일 효과 있다고 밝혀지면)
생화학적으로 진단은 되었으나 신경학적으로 정상일때
MRI 이상이 있거나, 없거나 최소 6개월 간격으로 MRI와 신경학적, 신경정신학적 검사 필요 (이 때는 Lovastatin 사용않음 : Lovastatin의 부작용 가능성이 있고, 빨리 진행하는 대뇌형으로 발현 않을 수도 있으므로)
기존의 환자로서 로렌조 oil 먹으며 증상의 발현이 없는 경우
Lorenzo oil 복용 가능
관련사이트
http://www.ninds.nih.gov/disorders/adrenoleukodystrophy/adrenoleukodystrophy.htm
