개요

마르판 증후군은 1896년 프랑스의 장 말팡에 의해 처음 보고된 질환으로 거미의 다리모양으로 긴 손가락, 발가락과 관절의 과신전, 큰 키, 눈의 수정체의 이탈, 근시, 망막박리, 녹내장, 백내장, 심장 대동맥의 확장을 주요 특징으로 하는 결체 조직의 질환입니다.

마르판증후군은 신체 내 여러 장기에 이상을 초래하며, 환자의 일부에서는 외견상 특이한 소견을 보입니다. 특히 환자들이 신장이 큰 경우가 많아 이로 인해 운동선수가 많고 따라서 과격한 운동 후에 급작스런 대동맥 파열로 인해 경기장에서 사망하는 예가 보고되고 있습니다.

마르판 증후군은 상염색체 우성으로 유전하나, 가족력이 없이 발병하기도 합니다. 서양인에서는 5,000명에서 10,000명 중 한 명의 빈도로 나타나며 인종에 따른 발생빈도의  차이는 없습니다. 

원인

상염색체 우성유전을 하며, 15번 염색체 장완에 위치하는 fibrillin 유전자(FBN1)의 돌연변이에 의해 발생합니다. 결체조직을 구성하는데 필요한 fibrillin 이라는 단백질을 생성하는 FBN1 유전자의 이상으로 인해 심혈관, 안구, 골격에 심각한 장애를 초래합니다. fibrillin은 눈의 수정체 지지인대와 동맥의 혈관조직에 주요성분인 당화 단백질입니다.
상염색체우성으로 유전하지만, 가족력 없이 산발적으로 발생하기도 합니다.

임상증상

눈

근시는 아동기에 빠르게 진행하며 특징적인 안과적 특징이 나타납니다. 마르판증후군 환자의 60%에서 수정체 편위가 나타납니다. 눈의 수정체가 상방향으로 이탈되며 녹내장, 망막 박리, 백내장 등과 같은 눈의 변화가 있습니다. 안과적인 문제는 안경, 렌즈 사용으로 교정이 가능합니다.

골격

흔한 임상증상으로는 골격계 이상으로 몸통보다 하지가 긴 큰 키, 긴 손가락, 발가락과 편평족, 척추의 측만, 흉곽모양의 변화(새가슴, 또는 오목가슴), 좁은 얼굴 등을 들 수 있습니다.

외형상 가장 눈에 띄는 신체적인 특징은 세장형의 체형과 몸에 비해 사지가 비정상적으로 과성장되어 나타나는 모습입니다. 환자의 약 3/4에서 하절이 상절보다 길며, 양 팔을 좌우로 펼친 길이가 신장보다 길게 됩니다. 척추측만이 경하거나 심하게 나타나며 진행적입니다.

약 80%의 환자에서 거미같이 가늘고 긴 거미모양의 손가락 및 발가락 모양이 관찰됩니다. 이 환자들에서는 엄지 손가락을 손바닥 쪽으로 굽히고 나머지 손가락으로 엄지손가락을 감싸듯 주먹을 쥐면 엄지손가락의 끝이 새끼 손가락의 바깥으로 돌출되는 양상을 볼 수 있습니다.

근육의 발달이 저하되어 있고 피하지방이 매우 적은 것도 외형상 볼 수 있는 특징 중 하나입니다.

또 다른 특징은 다양한 관절의 이완으로, 이로 인해 슬개골, 견관절, 흉쇄관절, 중수지 관절 등에 만성, 재발성

아탈구가 흔히 관찰되며, 외반슬 및 전반슬도 발생할 수 있습니다. 관절의 이완을 비교적 쉽게 관찰할 수 있는 곳은 손목과 엄지손가락으로, 엄지손가락을 뒤로 심하게 젖힐 경우 엄지손가락의 끝이 팔에 닿을 정도입니다.

오래 서 있을 경우에는 족부에도 편평 외반족의 변형을 나타내게 되며, 거의 모든 환자에서 경중의 차이는 있지만 편평족의 변화를 볼 수 있습니다.  골반 내 돌출비구를 보이는 환자도 있으며, 이것은 진행하면서 연골용해증을 유발하기도 합니다.

환자의 50% 이상에서 척추의 병변이 동반됩니다.

얼굴

얼굴의 특징은 길고 좁은 얼굴형, 안구함몰, 눈꺼풀틈새(palpebral fissues)의 하향경사, 하악의 형성부전, 높은 아치형의 구개, 소하악증, 하악후퇴증의 특징이 보입니다.

심혈관계

마르판 증후군의 경우 심혈관계 이상으로 인해 사망할 수 있는 경우가 높습니다.

심혈관계 이상으로는 크게 대동맥 근위부의 확장과 판막변성에 의한 폐쇄부전을 들 수 있습니다. 대동맥 근위부의 확장은 환자의 60~80% 정도에서 관찰되며, 심해지면 매우 위험한 합병증인 대동맥 혈관벽의 균열, 파열 등이 올 수 있습니다. 

기타

- 경막확장증과 척수막탈출증(myomeningocele)
- 요통, 다리 근위부의 통증, 무릎 위아래부분의 허약, 무감각
- 생식기와 직장의 통증
- 경질막낭의 CSF의 누출로 기립성 저혈압, 두통
- 서혜부 탈장, 기흉을 동반
- 드물게 학습장애, 부정맥, 구개파열 등을 보이는 등 매우 다양한 임상양상을 보이기도 합니다.

임신

대동맥 혈관이 4cm이상 확장되어 있다면, 마르판증후군의 여성이 임신을 하는 것은 위험합니다. 임신으로 인해 대동맥 혈관 확장이 빠르게 진행할 수 있습니다.

진단

임상적 진단

진단은 여러 임상증상을 조합하여 임상적으로 진단할 수 있습니다.

골격, 안구, 심장혈관, 폐, 피부 및 외피, 경질막의 특징적 임상 증상과 가족력을 조사하여 마르판 증후군을 진단하며,  초음파, 세극등 검사(Slit-lamp eye examination), 골격검사를 실시합니다.

분자유전학적 검사

최근 질환의 원인 유전자가 밝혀짐에 따라  유전자진단도 가능합니다. 가계 내에 마르판증후군 환자가 있을 때 다른 가족이 보인자일지, 또는 증상발현 전인 환자일지 여부는 분자유전학 검사를 통해 찾아낼 수 있을 것으로 기대됩니다. 

각 가계마다 서로 다른 돌연변이가 이 질환의 직접적인 원인이라는 것이 확인되었으며, 어느 한 가계에서 돌연변이를 찾아낼 수 있다면 이 유전자 진단으로 예상되는 환자 혹은 장차 질환이 발병할 가족 구성원을 산전 또는 증상 발현 전에 발견할 수 있습니다.

마르판 증후군과 관련된 유전자는 FBN1입니다. FBN1은 15q 21.1에 위치하고 있으며 600 kb이상의 큰 유전자로 65개의 exons을 가지고 있습니다. 마르판 증후군의 원인인 FBN1의 돌연변이는 200개 이상으로 보고되어 있습니다. FBN1은 눈의 수정체 지지 인대와 동맥의 혈관조직의 주요성분인 당단백질로 비정상 결합조직이 생기는 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았습니다.

마르판 증후군 진단 기준에 90%이상인 경우  분자유전학적인 검사로 돌연변이 확인이 유용합니다. 진단 기준에 의해 마르판 증후군으로 진단  받은 경우 70-93%에서 유전자 돌연변이를 밝힐 수 있습니다.

2004년 보고에 의하면 마르판증후군 2형이 환자에게서 TGFBR2의 돌연변이를 밝혔다는 보고가 있었고, 2005년에 마르판 증후군(거미손가락증, 대동맥류, 새가슴변형, 척추측만증, 경막확장증)등의 특징을 보이는 경우와 마르판 증후군의 특징을 보이는 환자에서 TGFBR1 또는 TGFBR2의 heterozygous 돌연변이를 보고했습니다. 하지만 FBN1 돌연변이를 가진 마르판 증후군 환자에서는 TGFBR1 또는 TGFBR2 돌연변이가 없었습니다.

경과 및 예후

마르판 증후군 환자의 예후를 결정하는 가장 중요한 요소는 심혈관계의 이상 정도입니다. 특히 대동맥 근위부의 확장이 진행되면서 올 수 있는 대동맥 혈관벽의 균열 및 파열은 가장 위험한 합병증입니다. 아직까지는 이와 같은 합병증을 막을 수 있는 근본적인 해결책은 없으나, 정기적인 검사와 적절한 치료로 이러한 합병증의 진행을 줄이거나 예방할 수 있습니다. 즉 이러한 환자들에게 조기에 지속적인 약물투여를 함으로써 대동맥 확장 속도를 현저히 줄일 수 있으며, 정기적인 검사를 통해 대동맥의 확장이 심해지면 균열과 파열이 나타나기 전에 수술을 해서 위험을 방지할 수 있습니다.

대동맥 확장이 상당히 진행된 환자에서도 판막이상이 없거나 심하지 않으면 증상이 없을 수 있으므로 정기적인 검사가 매우 중요합니다.

최근의 보고에서 1970년대 초반에 발표된 것보다 마르판 증후군 환자의 수명이 25% 정도 연장되었다고 발표된 바 있는데, 여기에는 전체적인 수명의 연장과 더불어 정기적인 검사와 약물투여, 심장수술의 발달 등 전체적인 환자 관리의 향상이 크게 기여하였습니다.

평균 수명은 남자는 43세, 여자의 경우 46세라고 보고되었지만 개개인의 임상양상에 따라 차이가 큽니다.

치료

마르판 증후군의 치료는 유전학자, 심장전문의, 안과전문의, 정형외과전문의가 함께 팀을 이뤄 치료를 하는 것이 바람직합니다.

눈

눈의 수정체 탈구는 처음에는 심하지 않아서 안경으로 시력교정이 가능하지만, 점차 탈구가 심해지면 안경을 착용해도 시력이 호전되지 않게 됩니다. 수정체 탈구는 어릴 때에는 없다가 자라면서 저절로 생길 수 있으며, 특히 눈에 충격을 받으면 모양체소대가 약하므로 수정체가 탈구될 위험이 훨씬 큽니다. 또 탈구된 수정체에 의해 안압이 상승하여 녹내장이 발생할 수 있습니다. 이런 경우에는 탈구된 수정체를 적출하고 인공수정체를 삽입하는 방법으로 시력회복이 가능하여, 아울러 녹내장도 치료가 될 수 있습니다.

골격

성장이 활발한 학동기 및 청소년기에는 척추측만증이 특히 잘 나타나므로 예방이 중요합니다. 척추 측만증은 가장 흔하게 동반되며 이는 일반적으로 특발성 척추측만증보다 어린 나이에 시작되어 빠르게 진전되는 경향이 있으며, 보조기 치료로도 좋은 결과를 얻기가 어려워서 약 20%에서는 수술적 교정이 필요하게 됩니다.

편평족으로 인해 보행이 어렵고, 쉽게 피로감을 느낄 수 있습니다. 증상이 심한 경우 보조기를 착용할 수 있습니다.

심혈관계

심혈관계의 이상은 어느 연령(태아기에도)에도 동반될 수 있으므로 마르판 증후군이라고 진단되었을 당시부터 대동맥 혈관의 손상을 예방하기 위해 혈압강하제의 일종인 베타 교감신경계 차단제를 복용하도록 합니다. 최대하운동이나 초조, 격앙된 상태에서 심장박동수가 1분에 어린 아동의 경우 110회, 청소년과 성인의 경우 100회를 유지하도록 복용량을 조절 합니다. 만약 천식, 기면, 우울증 등으로 베타 교감신경계 차단제를 복용하지 못하는 경우라면 베라파밀(Verapamil)을 복용합니다.

대동맥 혈관이 6cm이상 확장되면 파열을 예방하기 위해 혈관이식수술을 권장합니다. 심혈관계 이상이 없을 경우에는 매 6개월 정도마다, 대동맥 확장이 나타나면 매 3~4개월 정도마다 심장검사가 권장됩니다. 대동맥 확장의 소견이 있는 경우에는 진행을 줄여주기 위한 약물치료가 도움이 될 수 있으며, 확장이 일정수준 이상이면 대동맥 절삭의 위험이 높아지므로 대동맥판막을 포함한 근부위에 대한 예방적 차원의 수술이 필요합니다. 대동맥판막이나 승모판막의 폐쇄부전이 심해져도 수술이 필요할 수 있습니다. 이처럼 심혈관계 이상은 아직까지는 근본적인 예방은 되지 않으나 정기적인 검사와 투약으로 조절이 가능한 상태입니다. 

기타

- 경막확장증은 일반적으로 증상이 없으며, 근본적인 치료는 없습니다.
- 탈장은 외과적 수술 후에 탈장이 나타날 수 있습니다.
- 자발성 기흉은 재발할 수 있는 문제입니다. 최선의 관리로 화학요법이 필요하거나 폐의 수포를 외과적 제거하거나 외과적으로 흉막유착을 실시합니다. 
- 마르판 증후군 환자가 임신하게 되면 대동맥 확장이 급격히 진행할 수 있으므로 유전학자, 산부인과 전문의, 심장전문의의 진료와 상담이 필요합니다.

피해야하는 환경, 약물

- 접촉운동(복싱), 경쟁하는 운동, 등척운동(벽ㆍ책상 등 고정된 것을 세게 밀거나 당겨서 하는 근육 훈련)
- 관절의 손상과 통증을 유발하는 활동
- 충혈제거제(decongestant) 등의 정기 적인 사용으로 심장혈관계를 자극하는 약물
- 부정맥의 소인을 악화시킬수 있는 카페인
- 시야결손을 교정하기 위한 라식수술
- 호흡 곤란을 초래하거나 기흉을 재발할 수 있는 금관악기 등의 연주, 스쿠버다이빙 등의 운동

관련 사이트

http://www.genetests.org

http://www.marfan.ca