개요 

가부키 증후군(Kabuki syndrome)이란 KMT2D유전자의 돌연변이로 인해 특징적인 얼굴(아치형의 넓은 눈썹, 낮은 코끝, 컵 모양의 큰 귓바퀴, 아래 외측 안검의 외전), 골격계 기형, 성장 결핍증, 그리고 지적장애를 특징으로 나타내는 유전질환입니다. 또한, 선천성 심장기형, 비뇨생식기 기형, 구개구순열, 항문폐쇄증를 포함한 위장관 기형, 안검 하수와 사시등의 증상이 동반되기도 합니다. 감염과 면역질환, 경련, 여아일 경우 조기가슴발육을 포함한 내분비 이상, 수유문제, 청력손실의 증상이 나타날 수 있습니다. 

가부키 증후군은 임상 증상을 기초로 진단할 수 있고, 분자유전학검사로 확진 가능합니다. 가부키 증후군은 빈번한 식도역류를 예방하기 위해 유동식이로 수유하거나 수유 후에 체위변경을 하는 것이 중요합니다. 비위관 삽입은 심각한 수유장애가 있을 경우 고려해 볼 수 있습니다. 만약 인지장애와 자폐증과 같은 행동학적 문제가 있다면, 소아정신과 전문의의 진료가 필요합니다. 또 한, 경련증상이 나타난다면, 적절한 항경련제 투약을 고려해 볼 수 있습니다. 가부키 증후군의 아이는 1년마다의 정기적인 진료를 통해 신장, 몸무게, 머리둘레, 발달상태, 청각과 시각상태를 확인하는 것이 중요합니다.

가부키 증후군의 약 70%는 12번 염색체의 장완(13q13.12)에 위치한 KMT2D유전자의 돌연변이에 의해 발병되며, 상염색체 우성유전입니다. 만약 부모에게 KMT2D유전자 돌연변이가 있다면, 자식에게 유전될 확률은 50%입니다. 가족력이 있을 경우에는 산전검사가 가능하며 반드시 유전학과 전문의와의 상담이 필요합니다.

원인

가부키 증후군의 약 70%는 12번 염색체의 장완(13q13.12)에 위치한 KMT2D유전자의 돌연변이에 의해 발병되며, 상염색체 우성유전입니다. KMT2D유전자는 신체의 여러 장기와 조직의 단백질을 구성합니다. KMT2D단백질은 히스톤 메틸전달효소(histone methyltransferase)로서의 기능을 합니다. 히스톤 메틸전달효소(histone methyltransferase)은 특정 유전자의 활성화를 조절하여 정상적인 기능을 할 수 있도록 합니다. 이러한 KMT2D유전자의 돌연변이는 KMT2D단백질의 정상적인 기능을 방해하게 됩니다. 비정상적인 KMT2D단백질로 인해 히스톤 메틸화(histone methylation)역할이 억제되고, 신체의 여러 장기와 조직의 특정 유전자의 활성이 정상적으로 이뤄지지 못하여, 결과적으로 가부키 증후군의 특징적인 외형과 기능장애가 나타납니다.

증상

성장지연과 수유문제 (Growth and feeding)

가부키 증후군의 신생아는 출생 시에는 정상적인 신장과 체중을 보입니다. 그러나 출생 후의 35-81%의 아이들이 정상 지연을 보입니다. 수유장애는 70%정도로 나타나지만, 중증도는 다양합니다. 가부키 증후군 아이의 대부분은 식도역류증상이 나타납니다. 비위관 삽입은 씹고 삼키는 것이 어려워 심각한 수유장애가 나타날 경우에 고려해 볼 수 있습니다. 

발달장애 및 행동장애 (Development and behavior)

가부키 증후군의 대부분은 말하는 것과 걷는 것이 가능합니다. 일부 아이에서는 보행은 불가능하지만, 말하는 것이 가능한 경우도 있습니다. 보행이 가능한 연령은 15-30개월로, 평균 20개월이고, 한 단어를 말할 수 있는 연령은 10-30개월로 평균 21개월입니다. 자폐증은 드물지만, 자폐증과 같은 경계성 장애가 나타나기도 합니다. 일반적인 아이들보다 비언어적 추론, 시공간적 지각능력은 상대적으로 낮습니다.

신경학적 문제(Neurologic)

가부키 증후군의 약 25-89%는 근력저하가 나타납니다. 주관절 이완은 근력저하의 원인이 될 수 있습니다. 경련은 가부키증후군의 약 10-39%에서 증상이 나타납니다. 경련은 약물요법으로 조절이 될 수 있습니다.  비록 가부키증후군의 대부분은 경련, 발달 지연의 증상이 나타날 수 있지만, 뇌의 구조적 이상은 드뭅니다.

심혈관 문제(Cardiovascular)

가부키 증후군의 약 40-50%에서 선천성 심장 결함이 있습니다. 대동맥 협착증과 심중격 결손은 일반적으로 나타날 수 있습니다.

내분비적 문제(Endocrine)

가부키증후군의 사춘기 여아의 조기 가슴 발육(7-50%)은 가장 일반적인 증상입니다.

안과적 문제(Ophthalmologic)

가부키 증후군의 약 1/3에서 푸른 공막, 사시, 안검하수, 안막결손, 각막이상과 같은 안과적 문제가 나타납니다. 시신경 형성부전증, 백내장, 색소성 망막병증 또 한, 동반 될 수 있습니다.

귀 및 청각적 문제(Ears and hearing)

가부키 증후군의 대부분의 아이들은 컵 모양의 큰 귓바퀴를 가지고 있습니다. 만성 중이염은 전도성 청력 손실을 동반한 사망률의 주요 원인이 될 수 있습니다. 근본적으로 면역력 감소에 의한 것인지, 두 개안면의 기형에 의한 것인지는 명확하지는 않습니다.

가부키 증후군 아이들의 약40%는 청력손실이 나타납니다. 만성 중이염이 청력손실의 주원인이지만, 감각신경성난청은 드뭅니다. 전정기관의 비대, 달팽이관 무형성, 반고리관 무형성, 수도관 비대증과 같은 내이 기형도 나타날 수 있습니다.

두개안면(Craniofacial)

가부키 증후군의 1/3에서는 구순구개열을 관찰할 수 있습니다. 또한 가부키 증후군의 3/4에서 고아치형의 구개를 관찰 할 수 있습니다. 구개열이 있는 대부분의 아이들은 수유 곤란, 중이염 재발, 언어장애가 나타날 수 있습니다.

가부키 증후군의 특징적인 얼굴 형태(아치형의 넓은 눈썹, 낮은 코끝, 컵 모양의 큰 귓바퀴, 아래 외측 안검의 외전)은 진단을 내리는데 중요한 기준이 됩니다.

치과적 문제(Dental)

가부키 증후군에서 치과적 문제가 나타날 수 있습니다. 어금니와 앞니의 형성부전은 흔하게 나타납니다. 비정상적 모양의 치아, 작은 치아, 부정 교합도 나타날 수 있습니다.

위장관 문제(Gastrointestinal)

가부키 증후군에서는 위장관 문제가 드물게 발생합니다. 그러나 항문이 없는 항문직장 기형은 여아가 남아보다 더 자주 발생할 수 있습니다. 선천성 횡경막 탈장, 횡경막 거상증 또한 나타날 수 있습니다.

비뇨생식기 문제(Genitourinary)

가부키 증후군의 약 25%에서 신장 및 요로 기형이 나타날 수 있습니다. 신장 위치 이상(단일 융합 신장), 신우요관이행부협착, 수신증이 나타날 수 있습니다. 남아는 요도하열, 잠복고환, 왜소음경증이 나타날 수 있고, 여아는 음순 형성저하가 나타날 수 있습니다.

근골격계 문제(Musculoskeletal)

가부키 증후군의 약 50-75%에서 관절 과유연성이 관찰됩니다. 엉덩이, 무릎뼈, 어깨를 포함한 관절탈골이 잘 발생할 수 있습니다. 이러한 관절 이완은 나이가 들면서 나아질 수 있습니다. 척추 기형과 관련된 척추측만증과 척추후만증도 나타날 수 있습니다. 태아 손가락끝의 살집과 지문 이상은 가부키 증후군의 5가지 주요 증상 중 하나임으로 주의깊은 관찰이 필요합니다.

면역계 문제(Immunologic)

면역기능장애는 주로 청소년기에 발생됩니다. IgA의 저하는 면역성혈소판감소성자반증,  자가면역성용혈성빈혈에 관련되어 나타날 수 있다고 보고되고 있습니다.

진단

임상적인 진단

가부키 증후군은 특징적인 얼굴과 다양한 선청성 기형의 증상으로 질환을 진단할 수 있습니다.

전형적인 얼굴 특징

- 아래 외측 안검의 외전을 동반한 가늘고 긴 눈꺼플
- 아치형의 넓은 눈썹
- 뭉뚝하고 낮은 코 끝
- 컵 모양의 큰 귓바퀴

골격 기형

- 척추기형 시상부분의 갈라진 척추, 척추측만증
- 단지증 (Brachydactyly)
- 지중절단소 (Brachymesophalangy)
- 다지증 (Clinodactyly of fifth digits)

태아 손가락끝의 살집과 지문이상

지적 장애

출생 후 성장 결핍

가부키증후군의 구조적 이상

- 선천성 심장 기형
- 남아의 잠복고환을 포함한 비뇨 생식기 이상
- 구개, 구순열
- 항문 폐쇄증을 포함한 위장관 이상
- 안검 하수와 사시를 포함한 안과적 이상
- 치아발육부전증과 같은 치과적 이상

가부키 증후군의 기능적 이상은 아래와 같습니다.

- 감염과 면역계 질환의 발병률 증가
- 경련
- 여아의 조기가슴발육을 포함한 내분비 이상
- 수유 문제
- 청력 손실

분자유전학적 진단

가부키 증후군의 약 70%는 12번 염색체의 장완(13q13.12)에 위치한 KMT2D유전자 돌연변이에 의해 발병되며, 상염색체 우성유전입니다. 만약 부모에게 KMT2D유전자 돌연변이가 있다면, 자식에게 유전될 확률은 50%입니다. 유전자 검사는 서열분석(Sequence analysis)과 결손/중복분석(Deletion/duplication analysis)방법을 통해 진단이 가능하며, 보인자 검사, 산전 검사 또한 가능합니다. 가족력이 있을 경우에는 산전검사를 통해 분자유전학검사를 고려해 볼 수 있으며, 반드시 유전학 전문의와의 상담이 필요합니다.

관리

초기 진단 평가

- 신장, 체중과 머리둘레를 측정하여 표준 성장곡선과 비교 분석합니다. 갑상선기능저하증과 성장 호르몬 결핍증을 포함한 호르몬 결핍에 대한 평가는 성장 저하가 있는 아이들에게 중요합니다.

- 심각한 수유문제가 있거나 성장이 부진이 있을 경우, 식도내 산도 검사를 고려해 볼 수 있습니다. 바륨 삼킴 검사 또한, 구강 내 빨기, 삼키기 구조가 정상인지를 확인하는데 도움이 됩니다.  

- 발달지연이 있을 경우 영유아 발달검사를 통한 발달 평가가 필요합니다. 

- 가부키증후군의 아이가 근력저하를 보일 경우 물리치료평가가 필요합니다.

- 경련의심 증상을 보일 경우 신경학적 평가를 필요합니다.

- 두통, 시력장애, 이비인후과적 신경장애, 소뇌 운동 실조증, 경련, 그리고 발작 증상이 있는 경우 뇌 기형질환인 키아리 증후군을 감별하기 위한 뇌 검사가 필요합니다.

- 심장 기형의 발생률이 높기 때문에, 진단 즉시 심장 초음파 검사를 시행하는 것이 중요합니다. 만약 심장 기형이 발견되었다면, 심장전문의의 진료가 필요합니다. 

- 가부키 증후군에서 안과적 문제가 자주 발생하기 때문에 안과 검사를 하는 것이 중요합니다.

- 구순, 구개열, 점막하 구개열, 혹은 비인강폐쇄가능부전이 의심해 볼 수 있으므로 이비인후과적 평가가 필요합니다.

- 가부키증후군의 신생아에서 위장관 기형의 문제가 나타날 수 있으므로 관련된 평가가 필요합니다. 영유아기에 담즙정체증이 의심된다면 즉시 검사가 필요합니다. 

- 빈번한 신장/요로 기형이 발생하기 때문에, 신장 초음파 검사는 가부키증후군을 진단한 즉시 필요합니다. 수신증이 의심된다면, 신장학과 전문의의 진료가 필요합니다. 잠복고환이 의심된다면, 비뇨기과 전문의의 진료가 필요합니다.

- 선천성 고관절 탈구와 그 밖에 다른 탈구가 의심된다면, 정형외과 의사의 진료가 필요합니다.

- 가부키 증후군을 진단한 즉시, 척추검사를 하는 것이 중요힙니다. 척추 측만증과 다른 척추 이상이 발견된다면, 정형외과 전문의의 진료가 필요합니다.

- 가부키 증후군의 1세의 아이는 T세포 수, 혈청 면역 글루불린 수치를 확인하는 것이 중요합니다. 만약 T세포의 수치가 비정상이거나 최근 감염질환이 있었던 경우라면, 면역학 전문의에게 진료가 필요합니다. 

- 의학 유전학 전문의의 상담이 필요합니다.

증상의 치료

- 유동식 수유와 수유 후 적절한 체위변경은 위역류 증상을 예방할 수 있습니다.

- 비위관 삽입은 빨기와 삼키키 장애를 포함한 심각한 수유장애가 있을 경우 고려해 볼 수 있습니다.

- 자폐증의 의심 증상이 나타난 경우 향후 교육적 중재에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 소아과 전문의나 소아정신과 전문의의 진료가 필요합니다.

- 가부키 증후군에서 경련증상을 치료하기 위해 항간질 투약을 고려해 볼 수 있습니다.

- 청력 손실이 있을 경우 이비인후과 전문의의 진료가 필요하고 내이기형을 감별하기 위한 검사도 필요합니다.

- 지속되는 원인 불명의 머리와 목의 통증, 혹은 두개골 기형이 있을 경우 키아리증후군을 이차적으로 동반할 수 있으므로, 뇌검사를 고려해 볼 수 있습니다. 

- 보호자는 아이가 수면중에 눈을 제대로 감지 못하는 야행성 토안에 대한 관찰이 필요합니다. 만약 증상이 나타난다면 안과전문의의 진료가 필요합니다.

- 가부키 증후군에서 심각한 부정교합이나 치아발육부전증이 나타난다면 치과 교정술을 고려해보아야 합니다.

관련 사이트 및 서적

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK62111/

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/kabuki-syndrome

http://cafe.naver.com/kabukis/ (가부키증후군 가족모임)