성염색체 질환
| 클라인펠터 증후군(Klinefelter's syndrome) | ||
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개요클라인펠터 증후군은 1942년 Klinefelter et al.에 의해 처음 소개되었습니다. Klinefelter et al.은 클라인펠터 증후군에 대해 불임(infertility), 여성형 유방(gynecomastia), 남성의 불완전한 이차성징, 레이디히 세포(Leydig cells)가 부족한 작고 단단한 고환, 생식선 자극 호르몬 감소, 17-ketosteroid 증가된 사춘기 이후 남성으로 설명하였습니다. 그 이후로, 클라인펠터 증후군의 특징을 나타내는 남성에게서 X-염색질 양성(chromatin positive)이 확인되었고, 1959년, Jacobs와 Strong이 이러한 남성들이 X염색체가 추가된 47,XXY 핵형을 가지고 있는 염색체 질환이 있음을 밝혔습니다. 47,XXY의 남성은 언어 습득 능력이 저하되고, 심리사회적인 문제가 생기는데 이는 성인이 될 때까지 지속될 경우가 많습니다.
원인클라인펠터 증후군은 성별을 구분하는 X와 Y염색체와 관련 있습니다. 일반적으로 사람은 각각의 두 가지 성 염색체를 가지고 있는데, 여성은 46,XX, 남성은 46,XY 염색체를 가지고 있습니다. 전형적인 클라인펠터 증후군은 47,XXY로 X염색체를 한 개 더 가지게 됩니다. 추가로 형성된 X염색체는 정상적인 남성화 발달을 방해하고, 고환의 정상적인 기능을 억제하여, 테스토스테론의 분비를 감소시킵니다. 클라인펠터 증후군이 모자이시즘일 경우(46,XY/47,XXY) 증상은 경하게 나타나는데, 추가된 X 염색체가 얼마나 많이 존재하는가에 따라 다르게 나타납니다. 이형성 클라인펠터 증후군은 두 개 이상의 X염색체가 모든 세포에 존재하게 됩니다. 추가된 X 염색체가 증가할수록 지적장애, 출산장애, 다른 건강상 문제가 나타날 수 있습니다. 클라인펠터 증후군은 유전되지 않으며 생식세포 형성과정에서 무작위로 발생됩니다. 세포분열 과정에서 비분리현상이 나타나 비정상적인 염색체가 발생됩니다. 모자이시즘인 46,XY/47,XXY 또한, 유전되지 않습니다. 이 또한 태아 발달과정에서 세포 비분리현상에 의해 무작위로 발생됩니다. 결과적으로 어떤 세포는 정상적인 염색체를 갖게 되고(46,XY), 어떤 세포는 추가적인 X염색체를 하나 더 갖게 됩니다.(46,XXY)
임상증상성장과 수유수유는 일반적으로 큰 문제가 없습니다. 그러나 드문 경우, 클라인펠터 증후군의 신생아에서 근긴장저하(hypotonia)가 나타나 모유수유에 어려움을 겪을 수 있습니다. 클라인펠터 증후군의 3세 이하 남자아이들은 보통 신장발육곡선이 25%이하이지만, 2세가 되면 30%, 8세가 되면 60%, 18세가 되면 75%까지 증가하게 됩니다. 성인이 되면, 평균보다 훨씬 키가 커지고, 다리가 상체보다 길어 상하체간 비율이 감소됩니다. 좁은 어깨(평균보다 2cm이하), 넓은 엉덩이(평균보다 1cm이상), 척추측만증 (Scoliosis), 척추후만증(kyphosis)을 포함한 다른 신체 소견도 나타나게 됩니다. 클라인펠터 증후군에서 양팔 넓이가 자신의 신장보다 4cm이상 긴, 유환관증(eunuchoidism)을 보일 수 있습니다. 골연령은 심각한 안드로겐 결핍이 있는 성인 남성을 제외하고, 대체로 정상입니다. 만약, 성선기능저하증(hypogonadism)의 치료가 이뤄지지 않으면, 체간부형 비만(truncal obesity)으로 이어질 수 있습니다. 치료로는 테스토스테론 치료와 함께 식이요법과 운동을 함께 병행하는 것이 좋으며, 이는 골다공증 예방에도 좋습니다.
발달과 행동클라인펠터 증후군의 신경학적 특징은 유아기 때 잘 조절되지 않는 신경근육, 언어지연으로 나타납니다. 이것은 언어장애와 학습장애로 이어질 수 있지만, 적절한 치료와 학교의 지지로 충분히 향상될 수 있습니다. 이차적인 문제로는, 집중장애, 사회-정서적 발달 문제, 그리고 비적응성 행동장애가 나타날 수 있습니다. 이러한 이차적 문제 또 한, 약물치료, 학교의 지지와 함께 상담을 통해 충분히 치료될 수 있습니다.
내분비계1) 고성선자극호르몬성 성선기능저하증(Hypergonadotrophic Hypogonadism)클라인펠터 증후군의 청소년기에는 테스토스테론 수치가 정상보다 낮습니다. 성인기에서도 혈청 테스토스테론 수치가 정상보다 낮게 측정되며 성호르몬과 결합하는 글로불린 수치가 상승되어 있음을 확인할 수 있습니다. 성인기에는 FSH와 LH수치가 점차적으로 상승하면서, 레이디히세포(Leydig cell)의 기능장애가 나타납니다. 상승된 LH로 인해 테스토스테론의 양방향화(aromatization)가 발생하여 테스토스테론이 에스트라디올(estradiol)로 전환됩니다. 결과적으로, 에스트라디올(estradiol)이 상승되어, 여성형유방(gynecomastia)이 나타납니다. 청년기나 성인기 남성의 20%에서 여성형유방(gynecomastia)이 나타난다고 알려져 있습니다. 상승된 LH와 FSH는 고환기능장애 또 한, 일으킬 수 있습니다. 혈청 테스토스테론의 수치가 정상 범주에 있더라도 혈청 생식선자극호르몬 수치는 상승하게 되는데 이는 고성선자극호르몬성 성선기능저하증(Hyprtgonadotrophic Hypogonadism)의 보상작용에 의한 결과입니다. 클라인펠터 증후군의 남자아이들은 대부분 고성선자극호르몬성 성선기능저하증(Hyprtgonadotrophic Hypogonadism)으로 인해 사춘기의 지연과 불완전한 이차성징이 나타나게 되어. 외부 생식기(external genitalia)가 정상적인 남성과 많은 차이를 보입니다. 생후 1-23개월 된 남아는 확연히 작은 고환과 성기를 가지고 있습니다. 드문 경우에는 적립선 크기도 작을 수 있는데 이는, 혈청 테스토스테론 수치의 감소로 인해 나타납니다. 아동기에는 고환이 정상보다 작지만, 실질적으로 구별할 수 있을 정도는 아닙니다. 아동기에는 정세관(seminiferous tubular)의 위축이나 레이디히세포(Leydig cell)의 형성부전은 없습니다. 그러나 사춘기가 되면, 생식세포의 감소(attrition)가 급격히 나타나고, 결과적으로 정세관 내에 레이디히세포(Leydig cell)는 결핍되고, 서톨리 세포(Sertoli cells)만 남게됩니다. 클라인펠터 증후군의 성인의 고환 직경은 약 2cm으로 정상인 3.5cm보다 작습니다. 또한 정세관(seminiferous tubular)의 유리질화로 생식세포는 폐쇄되고, 정상보다 딱딱해집니다. 이로 인해 레이디히세포(Leydig cell)가 급격하게 감소됩니다. 무정자증성 불임은 클라인펠터 증후군에서 레이디히세포(Leydig cell)의 형성부전, 생식세포의 부족으로 인해 나타납니다. 만약, 46,XY/47,XXY의 모자이시즘의 남성일 경우라면 소수의 정자를 생검으로 발견할 수 있기 때문에, 정자직접주입술(ICSI:intracytoplasmic sperm injection)이 이용가능할 수 있습니다.
2) 불임(Fertility)벨기에 브뤼셀의 한 의료센터에서는 클라인펠터 증후군의 남성과 일반여성으로 구성된 20쌍의 부부를 대상으로 정자직접주입술(ICSI:intracytoplasmic sperm injection)를 처음으로 시도하였습니다. 그 결과, 8명의 여성이 임신에 성공하였고, 5명의 여성이 출산에 성공하였습니다. 최신 정보에 따르면, 50명의 비모자이시즘의 남성 중 24명의 남성에서 정자가 발견되었음이 보고되었습니다. 외형적인 증상, 혈청 FSH, 테스토스테론 유무, 고환의 크기등의 증상만으로 클라인펠터 증후군의 남성에서 정자가 발견될 수 있을지 판단하는 것은 어렵습니다. Seo at al.은 11명의 모자이시즘과 25명의 비모자이시즘으로 구성된 36명의 한국 남성들을 대상으로 연구한 결과, 36명 모두에게 추출한 정자 중에서 10명(27%)에서 정상적인 정자를 발견하였습니다. FSH와 테스토스테론의 수치, 고환의 크기, 연령은 모두 크게 차이가 없었지만, 모자이시즘(46,XY/47,XYY)인 남성이 비모자이시즘의 남성보다 정상적인 정자가 발견되는 경우가 높았습니다.(54.4% vs 16%) 클라인펠터 증후군의 모든 남성에게 정자를 얻을 수 있는 것이 아니기 때문에, 정자직접주입술(ICSI)이 항상 성공하는 것은 아닙니다. 정자직접주입술(ICSI)이 성공하더라도 아이가 태어날 수 있는 확률 또 한, 매우 낮습니다.
3) 갑상선기능저하증(Hypothyroidism)임상적으로 갑상선기능저하증은 드물지만, 갑상선 자극 호르몬의 반응이 느리거나 흡수가 감소할 수 있다고 보고되고 있습니다.
4) 당뇨1형, 2형 당뇨병은 클라인펠터 증후군에서 나타날 확률이 높습니다. 이유는 1형 당뇨병에 반응하는 인슐린에 대항하는 자가항체가 클라인펠터 증후군인 남성에서 발생할 확률이 높기 때문입니다. 더 흔하게 발생되는 2형 당뇨병은 복부비만이나 인슐린 저항에 의한 이차적인 문제로 나타나게 됩니다.
5) 골다공증골다공증은 클라인펠터 증후군인 남성의 약 25%에서 나타나는데, 골형성의 감소와 골 재흡수률이 증가하기 때문입니다.
근골격계신생아기 동안, 선천성 근성 사경(Congenital muscular torticollis)이 나타날 수 있는데, 이는 목의 교정요법으로 이차적으로 발생하는 소두증(plagiocephaly)을 예방하고, 운동발달을 도와줍니다. 클라인펠터 증후군에서는, 좁은 어깨(25%이하), 사경, 척추측만증(S-curve), 변형된 늑골, 오목가슴(Pectus excavatum), 엄지발가락 기형, 편평족(Pes Planus), 새끼 손가락 측만지(Clinodactyly)가 나타날 수 있습니다. 과성장은 말단부의 요골(radius)와 척골(ulna)에서 나타날 수 있고, 요골과 척골의 거리가 좁아질 수 있습니다. 그러나 요척골이 유착될 정도로 심각해지지는 않습니다.
신생물(Neoplasia)레이디히 세포(Leydig cell)의 신생물과 같은 생식세포 종양은 생식샘이나 생식샘외에 발생할 수 있습니다. 여성형유방(Gynecomastia)은 유방암을 발생할 수 있는데, 발병률이 일반 남성보다 20-50배정도 높다고 알려져 있습니다. 종격동 신생물의 발병률 역시, 일반 남성보다 30배 이상 높다고 알려져 있습니다.
면역학클라인펠터 증후군에서 일반 남성보다 자가면역질환이 자주 나타날 수 있습니다. 테스토스테론은 자가면역질환으로부터 보호하는 역할을 한다고 알려져 있습니다. 따라서 테스토스테론의 감소는 T세포의 활동을 감소시켜, 자가면역질환을 일으킬 수 있다고 합니다. 클라인펠터 증후군의 남성이 테스토스테론 치료를 시작한 이후에 자가면역질환의 증상이 향상된다고 보고되고 있습니다.
피부만성 족부궤양(leg ulceration)이나 하지 정맥류는 클라인펠터 증후군과 관련되어 있으며, 발병률이 13%이상으로 높다고 알려져 있습니다. 클라인펠터 증후군의 남성은 혈소판 응집으로 상승된 플라즈미노겐 활성 억제물질이 응고작용을 일으켜 해부학상의 혈관이상이 나타날 확률이 높기 때문입니다.
호흡기계클라인펠터 증후군의 남성에서 폐기종(Emphysema), 기관지염(bronchitis) 그리고 천식(Asthma)등을 포함한 만성 폐질환이 자주 발생한다고 보고되고 있습니다. 진단임상 증상과 일반적인 검진클라인펠터 증후군의 남자아이는 대부분 외형적으로 구별되는 특징적인 외모를 가지고 있지 않습니다. 그러나 발달지연, 학습장애, 주의력 결핍, 수행능력 장애등의 발달, 행동장애가 나타납니다. 그러므로, 다음과 같은 증상이 나타난다면, 염색체 핵형검사를 고려해보는 것이 중요합니다.
- 행동지연, 행동장애
- 언어장애
- 주의력 결핍, 과잉행동장애 - 난독증, 읽기 장애 - 학습장애 - 심리사회적인 문제 - 작은 고환, 고성선자극호르몬성 성선부전증 (hypergonadotropic hypogonadism) - 비만 - 불임(무정자증, 정자감소증) - 여성형 유방(gynecomastia) - 어린이나 청년기 나이의 골다공증 (Osteoporosis) 성장과 수유- 키, 몸무게, 머리둘레를 측정하고 성장곡선에서 표시하여 확인합니다.
- 사춘기 이전에는 매년 양팔 길이와 신장의 비율, 상하지의 비율을 측정합니다. - 비만을 사정하기 위해 BMI(체질량 지수)를 정규적으로 측정합니다. 이것은 특히 테스토스테론이 감소하는 청년기와 성인기 때 중요합니다. 발달과 행동- 신생아시기부터 운동조절, 근긴장도, 강도, 속도, 조절능력 등의 신체적, 기술적인 부분을 종합적으로 평가합니다.
- 언어지연과 관련하여 종합적인 언어 평가를 시행합니다. 만약 신생아기 때 진단을 받게 된다면, 반드시 구강운동 요법을 받는 것이 조기 치료로서 효과적입니다. - 학령기에는 지식, 성취, 적응능력과 관련한 심리학적, 교육학적 평가가 필요합니다. 그리고 아이의 학습과정을 긍정적으로 유도하고 비적응성 행동을 감소 할 수 있는 적절한 학습과정을 계획합니다. - 자폐범주성장애(autism spectrum disorder)의 평가는 사회적 발달지연이나 상동행동(stereotypic behaviors)이 있는 아동에게 반드시 중요합니다. 자폐범주성장애의 진단은 발달 행동학적 진단을 내릴 수 있는 소아과 의사나 임상학적 심리학자를 통해 평가합니다. - 심리학적, 정신의학적 평가는 분노감, 우울증, 다른 심리적 문제와 같은 사회-정서적 발달의 문제가 있는 경우 필요합니다. 내분비계- 치골결합부부터 성기의 끝부분까지의 길이를 측정합니다. 동시에 호르몬 수치를 측정합니다.
- 테스토스테론, LH, FSH의 측정은 사춘기 이전동안 매년 검사하고, 늦게 진단 된 경우, 그시점부터 검사를 시행합니다.
- 만약 아이를 갖기 원할 경우 정액검사와 호르몬검사가 반드시 필요합니다. 고환 생검은 정자직접주입술(ICSI)를 시행하기 위해 필요합니다. - 매년 갑상선 자극 호르몬과 T4 수치를 검사합니다. - 당뇨검사는 아동기부터 필요하고, 매년 요분석검사, 당부하검사를 시행합니다. - 테스토스테론의 분비가 지속적으로 분비되지 않을 경우 이중에너지 X-선 흡수계측기(Dual Energy X-ray Absorptiometry, DXA)을 이용하여 골 미네랄 함량을 측정합니다. 근골격계- 목, 척추, 흉부의 신체사정을 합니다.
- 척추의 방사선 촬영으로 사경의 유무를 확인할 수 있습니다.
신생물(Neoplasia)- 조기 치료를 위해 사춘기부터 매년 가슴 검진을 시행합니다.
면역학- 자가면역질환의 증상을 사정하기 위한 정기적인 검진이 필요합니다.
- 정기적인 혈당검사와 소변검사를 시행합니다. 피부- 외상이 없이 족부궤양이 발생한다면, 도플러 혈류검사나 혈전성향증(thrombophilias) 검사를 시행합니다.
호흡기계- 폐질환의 기왕력을 확인합니다.
- 일반적인 기준에 따라서 호흡 상태를 평가합니다. 염색체검사염색체 핵형분석을 통해 클라인펠터 증후군을 확진합니다. 염색체 핵형검사는 말초혈액, 피부 섬유세포(skin fibroblasts), 양막세포(amniocytes) 그리고 융모막세포(chorionic villi)를 이용합니다. 또한, 염색체의 특수 probe를 이용한 형광동소보관법(FISH)검사를 통해 성 염색체의 구조를 확인할 수 있습니다.
치료클라인펠터 증후군을 진단 받았을 경우, 조기치료를 통해 증상을 최소화시킬 수 있습니다. 클라인펠터 증후군의 치료는 다음과 같습니다.
성장과 수유- 신생아의 수유곤란은 구강운동치료(oral-motor theraphy)를 통해 향상될 수 있습니다.
- 성선기능저하증(hypogonadism)인 남성에게 잘 나타나는 비만은 운동요법과 식이요법으로 예방할 수 있습니다. 발달과 행동- 작업치료는 몸과 상지의 근긴장도가 감소한 남자아이들에게 쓰기능력, 자세, 집중능력과 관련되어 필요합니다.
- 태권도나 수영과 같은 활동적이고 근력이 요구되는 운동은 계획된 운동기술, 지구력, 조절능력을 발달시키는데 도움을 줍니다. 스포츠 활동이나 물리치료는 근육발달을 도와주고, 사회적 상호능력을 향상시켜줍니다. - 물리치료, 작업치료, 언어치료는 아동기부터 시행하는 것이 중요합니다. - 사회기술 훈련은 적절한 사회-정서적 이해, 실용적인 의사소통, 자존감을 향상시키는데 도움을 줍니다. - 정신약물치료는 언어치료, 감각통합치료, 행동교정치료, 심리학적 상담 등의 치료과정을 고려하면서 치료해야 합니다. - 테스토스테론 대체요법은 행동학적 문제를 치료하는데 도움을 줍니다. 내분비계
- 클라인펠터 증후군의 호르몬 치료는 안드로겐 결핍을 직접적으로 치료하는 방법입니다. 근육내 테스토스테론을 주입하는 방법(enathate or cypionate esters), 구강용 테스토스테론 제제, 피부에 바르는 테스토스테론 패치나 젤형이 있습니다.
- 테스토스테론 대체요법의 용량이나 방법은 연령과 치료목표에 달려있습니다. 츨생 전에 클라인펠터 증후군을 진단하였다면, 출생 후에 외부생식기의 크기로 대체요법시기를 결정할 수 있습니다. 만약 외부생식기가 작다면, 생후 3개월부터 테스토스테론 대체요법을 시작하는 것이 좋습니다. 근육내에 주입하는 테스토스테론(enathate)일 경우, 한달 간격으로 25mg을 3번 주입하는 것을 권장합니다. 테스토스테론 대체요법은 아동기의 왜소음경(microphallus) 치료에도 효과적입니다. 한달 간격으로 50mg을 3번 주입하는 것을 권장하지만, 만약 사춘기 이후에 치료를 시작한다면 큰 효과는 볼 수 없습니다. - 청년기는 테스토스테론(enathate)이나 피부에 바르는 테스토스테론 패치나 젤 형태를 사용할 수 있습니다. 사춘기 아이들은 2주마다 50mg의 테스토스테론(enathate)을 사용하는 것이 좋고, 성인기기에는 2주마다 150-200mg을 사용하는 것이 좋습니다. 용량은 사춘기 초기부터 조금씩 증량하는 것이 좋습니다. 테스토스테론은 청년기 때 매일 2.5g씩 사용하고 12-24개월이후에 5.0g을 증량하여 사용하는 것을 권장하고 있습니다. 성인기에는 골연령과 혈청 테스토스테론 수치를 확인하면서 적절한 용량을 조절하는 것이 좋습니다. 정신과적 문제가 나타날 경우, 테스토스테론 치료는 내분비 전문의와 정신과 전문의와 상담하여 시작하여야 합니다.
- 테스토스테론 대체요법은 골밀도를 향상시켜줍니다. 근육크기, 근육량, 근긴장도를 증가시키고, 지방은 감소하게 됩니다. 또한, 적절한 이차성징을 발달시키는데 체모량이 증가하고, 외부 생식기가 커지고, 남성다운 얼굴과 신체로 발달하는데 도움을 줍니다. 골 연령은 증가하고 골 미네랄 함량도 증가합니다. 또한, 여성형 유방이 발달을 감소시켜 줍니다. - 현재까지 클라인펠터 증후군의 불임을 치료할 수 있는 호르몬 치료는 없습니다. - 클라인펠터 증후군의 모자이시즘이든지 아니든지, 고환 조직으로부터 정상적인 정자세포를 얻을 수 있다면, 정자직접주입술(ICSI)이 가능합니다. - 클라인펠터 증후군의 무정자증이나 정자감소증에 의해 정자직접주입술(ICSI)과 관련하여 착상전 유전진단(PGD)이 어려울 경우에는 산전진단을 위해 융모막 검사나 양막검사를 권장합니다. - 갑상선기능저하증과 당뇨병은 일반적인 치료에 따릅니다. - 골다공증은 테스토스테론 요법과 적절한 칼슘과 비타민 D섭취로 예방하거나 향상될 수 있습니다. 골다공증을 향상시키기 위해 비스포스포네이트(bisphosphonate)계 약물을 사용할 수 있는데, 이는 내분비 전문의의 적절한 처방이 필요합니다. 근골격계- 클라인펠터 증후군인 남자아이의 보장구 사용은 발 인대를 적절하게 향상시켜주고, 하지의 근육손상을 감소시켜 줍니다.
- 비만으로 인해 근골격계 문제가 나타날 수 있으므로, 적절한 체중관리가 중요합니다. 신생물(Neoplasia)- 테스토스테론 대체요법으로 암 발병률이 감소되는지는 아직 확실히 밝혀져 있지 않습니다.
- 성형의 목적과 더불어 신생물 발병을 예방하기 위해 유방절제술을 고려할 수 있습니다. 면역학, 피부, 호흡기계- 치료는 일반적인 치료방법을 사용합니다.
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