개요

Niemann-Pick Dissase(NPD, 니이만-픽 병)는 간, 비장, 폐, 골수, 뇌 등에 해가 되는 양의 지질이 축적되는 유전성 대사질환입니다.

1914년 독일의 소아과 의사 Albert Niemann에 의해 비대한 간과 비장, 비대해진 림프선, 붓고 검어진 피부와 얼굴 등의 증상을 지니면서 뇌와 신경계의 손상으로 6개월 이전이나 2세 이전에 사망하게 되는 환자들이 처음으로 소개되었으며, 1927년 독일의 Luddwick Pick이 같은 증상으로 사망한 환자들의 조직을 연구하여 다른 침작질환(Gaucher Disease)과 구별되는 새로운 질환으로서 처음으로 기술되었습니다.  

크게 Type A, B, 그리고 C(D, E 포함) 3가지 타입으로 분류되는데, Type A는 가장 보편적인 타입(85%)으로, 영아기에 급성으로 나타나며, Ashkenazi의 유대인들에게 흔한 타입이고, Type B는 만성형이고 중추신경의 손상이 없는 유형으로, Type A과 같이 Ashkenazi의 유대인에게 주로 발생됩니다.

Ashkenazi의 유대인 100명 당 1명 정도가  Type A나  Type B 중 하나의 보인자입니다.

Type C는 생화학적으로나 유전학적인 배경이 다른 질환으로 모든 인종에서 나타납니다.

원인

NPD는 모든 타입이 상염색체 열성유전을 하는 것으로 알려졌으며, Type A와 B는 11번 염색체 단완(11p15.1-p15.4)에 위치하는 acid sphingomyelinase(ASM) 유전자의 돌연변이에 의해 발병하고, Type C와 D, E는 18번 염색체 장완(18q11-12)에 위치하는 콜레스테롤 대사에 관여하는 유전자(NPC1)에 의해 발병합니다. 

Type A, B의 ASM은 sphingomyelin이라는 특별한 지질을 분해하는 효소로서, ASM이 결핍되거나 제대로 기능을 다하지 못하게 되면, 온전한 지질대사를 할 수 없게 되고, 많은 양의 지질이 세포에 축적되어 세포의 파괴와 주요기관들의 기능부전을 유발하게 됩니다. Type C, D, E는 콜레스테롤과 그밖에도 다른 지질의 대사이상으로 간과 비장, 뇌에 많은 양의 콜레스테롤과 다른 지질들이 축적되어 나타나게 됩니다.

결과적으로 Type A, B와 Type C, D는 생화학적으로나 유전학적으로 아주 다른 질환이지만, 질환의 발생경로와 임상증상이 유사하고 때때로 Type C의 환자가 이차적으로 ASM의 감소를 보이므로, 같은 질환의 다양한 유형으로 여겨지게 되었습니다.

Type A, B는 같은 효소의 결핍에 의해 발병하지만, 둘 다 아주 다른 임상경과와 예후를 보이며, Type A는 ASM의 활동이 없거나 아주 적으며(정상의 5% 미만), Type B는 A보다는 많은(적어도 정상의 5~10%) 효소의 활동도를 지닙니다.

임상증상

NPD의 임상증상은 모든 유형에서 다양하게 나타나며, 모든 유형이 진행성이지만 사람마다 다른 진행속도를 보입니다. 

Type A (영아형, 전형적인 유형)

- 출생 시 정상이며, 증상이 생후 수 개월 이내에 발현되고, 빠르게 진행되어, 2~3세 이전에 사망합니다.

- 조기 근 긴장도 저하와 근육의 허약으로 인한 수유곤란, 반복되는 구토와 변비

- 3~6개월 사이 간비종대를 보이는 커다란 배 둘레

- 6개월이 지나, 정신운동 발달의 지연

- 생후 1~2년 사이 50% 정도의 환자에서 눈의 붉은 반점(cherry red spot ), 드물게는 시력소실이 나타납니다.

- 나이가 듦에 따라 운동능력을 소실하고, 지적 능력이 저하됩니다.

- 말기에는 현저하게 불룩한 배와 가는 팔다리를 보이며, 경련성과 강직성을 보이고, 주위의 자극에 반응하지 않게 됩니다.

Type B(만성형) 

- 증상은 중증도나 발현시기에 따라 다양하게 나타나며, 보통 학령기에 발현되지만, 신생아기나 성인기에 갑자기 나타나기도 합니다.

- 대부분의 환자가 첫 증상으로 소아기에 간비종대로 인해 커다란 배 둘레를 보이지만, 경우에 따라 다양하게 나타납니다.

- 거의 모든 환자가 운동능력 소실과 같은 신경증상을 나타내지 않습니다.

- 대부분 그들의 형제자매보다 작은 키을 보이며, 어떤 경우는 반복되는 호흡기 감염을 나타냅니다.

- 많은 환자들이 성인기까지 생명을 유지합니다.

Type C, D 

- 증상은 보통 학령기에 나타나지만, 신생아기나 성인기에 갑자기 나타나기도 합니다.

- 간비종대

- 안구의 수직운동마비 : 눈을 위 아래로 움직이는 운동의 장애로 Type C의 진단 시 도움이 됩니다.

- 운동실조증 : 걸음이 휘청거리며, 둔하고, 보행장애

- 조정장애 : 근 긴장도 증가, 건반사 항진

- 구음장애 : 불분명한 발음과 단어구사력의 감퇴

- 치매 : 학습능력이 떨어지고, 점진적으로 지적 능력이 떨어집니다.

- 급발작 : 급격한 근력의 쇠약 및 이완

- 진전(떨림), 어떤 경우는 발작을 동반합니다.

- 보통 5세~ 5세에 사망합니다. 1세 이전에 증상을 보이면 학령기 이전에 사망하며, 학령기 이후에 증상이 나타나면, 10대 후반이나 드물게는 20대까지 연장된 경우가 있습니다.

진단

가족력과 임상증상을 기초로 진단합니다.

 

Type A, B는 혈액 세포의 백혈구와 피부조직에서 ASM의 활동도를 검사하여 정상의 10%이하일 경우 의심할 수 있습니다.
확진을 위한 유전자 검사를 해 볼 수 있는데, 아직까지 모든 환자에게 적용되는 것은 아니고, 보편적인(1가족 구성원 이상에서 밝혀진) 돌연변이 유전자를 가질 경우 가능합니다. 
예로서, Ashkenazi의 유대인의 경우 L302P, fsP330, R496L 라고 불리는 3가지 돌연변이가 Type A 환자의 90%에서 나타납니다. 또 다른 돌연변이는 delta R608로, 민족적 배경이 다르고 가족력과도 무관한 Type B 환자에서 발견되었습니다.

Type C는 피부생검을 통해 콜레스테롤의 전달 및 저장능력을 알아 볼 수 있습니다. 최근 들어(2000년, 12월) 원인 유전자인 HE1에 대한 분석을 마쳤습니다. 

치료

- 아직까지 확실한 치료법은 없습니다.

- Type B의 경우 골수이식을 통해 몇몇의 환자에서 효과를 보았다는 보고가 있으며, 효소이식, 유전자 치료가 동물 실험을 통해 좋은 성과를 거뒀다고 보고되어 있으며, 사람에게는 아직 실험단계에 있습니다.

- Type A는 환자의 뇌에 직접적으로 ASM의 수치를 올릴 수 있는 방법 등의 연구가 진행 중입니다.

- Type C는 아직까지 특별한 치료방법이 없으며, 저콜레스테롤식이를 권장합니다. 그러나 저콜레스테롤식이와 콜레스테롤을 낮추는 약물로서 병의 진행을 늦추거나, 세포 내의 콜레스테롤 대사에 변화를 줄 수 없습니다. 

관련 사이트

http://www.nnpdf.org/

http://www.ninds.nih.gov/disorders/niemann/niemann.htm

http://icahn.mssm.edu/research/programs/niemann-pick-disease-center