개요
뮤코다당질축적증은 glycosaminoglycans의 분해에 필요한 라이소좀 효소(lysosomal enzymes)의 부족으로 발생되는 유전병으로 glycosaminoglycans가 세포의 라이소좀 내에 축적되고 소변으로 과도히 배설되면서 점차적으로 육체적, 정신적인 퇴행을 보이다가 심한 경우 조기에 사망하게 되는 다양한 임상양상을 보이는 질환입니다. 임상형은 어떤 효소가 결핍되느냐에 따라 현재 1형에서 7형으로 분류합니다. 뮤코다당질축적증은 결핍되는 효소의 종류나 정도에 따라 glycosaminoglycans에 포함되는 dermatan sulfate, heparan sulfate, keratan sulfate의 대사에 장애가 생겨 체내의 각 장기에 축적됨으로써 다양한 증상이 발현됩니다. 즉 관련된 효소의 결핍에 따라 다양한 증상을 보이는 특징이 있으며, 대부분에서 뮤코다당의 축적에 의한 심각한 지능장애와 신체이상 소견을 보이며 심한 경우 일찍 사망하게 됩니다. 이들 질환들은 일반적으로 임상적인 공통점을 보이는데 만성진행성, 여러 장기에 축적, 장기비대현상 그리고 뼈와 얼굴모양의 이상 등이 있습니다. 청각이나 시각, 호흡기장애, 심장기능장애, 관절이상 등이 자주 관찰됩니다. 이들 질환들은 제 2형을 제외하고 모두 상염색체 열성으로 유전되며 제 2형은 성염색체 열성유전입니다.
Mucopolysaccharidosis I형
개요
Mucopolysaccharidosis Ⅰ형은 1919년 Hurler에 의해 처음 기술되었고, 1962년 안과의사인 Scheie가 증상이 경한 환아를 보고하였습니다. 두 가지 경우로 구분되기 어려운 경우를 Hurler-Scheie 증후군이라 합니다. MPS 중 서양에서는 가장 흔한 형입니다. Hurler증후군 아이는 dermatan 과 heparan sulphate라고 불리 우는 mucopolysaccharide를 분해하는데 필수적인 α-L-iduronidase 효소의 결핍으로 불완전히 분해된 mucopolysaccharede가 세포와 조직에 쌓이는 현상이 나타나게 되어 진행적인 세포손상이 일어나면서 결국에는 외모나 몸의 기능, 발달에 영향을 미쳐 손상을 주게 됩니다. 가장 심한 임상경과를 보이며 대부분 영아기에 시작되고 서서히 진행되어 10세 전에 사망하는 상염색체 열성 유전 질환입니다.
MPS I형은 증상의 심각성에 따라서 세 가지 타입으로 구분합니다. 증상이 가장 심한 경우를 Hurler증후군이라고 하며, MPS I형 중 정상 지능을 가지며 성인에서도 볼 수 있는 경우를 Scheie증후군이라고 합니다. 또한 지능은 정상이나 정상에 가까우나 신체적 증상이 Scheie증후군보다 심한 타입을 Hurler-Scheie 증후군이라고 합니다.
영국에서 태어나는 아이 중에서 10만명 중 1명 꼴로 Hurler증후군이 발생하며, 50만 명 중 1명 꼴로 Scheie증후군이, 11만5천명 중 1명 꼴로 Hurler-Scheie 증후군이 나타납니다.
1. Hurler syndrome(MPS type I-H)
Hurler 증후군은 가장 심한 형태로, 영아기에 시작되고 서서히 진행되어 10세 전에 사망합니다. 지능저하가 심하고 청력소실이 흔하며 각막혼탁과 망막변성이 있어 시력이 소실됩니다. 키가 작고 얼굴모양이 조악(gargoly like)해지며 간비종대가 심해지고 뼈의 심한 이상과 관절변형, 척추후만 등이 나타나며 뇌수종이 흔히 동반됩니다. 제대와 서혜부 탈장이 흔하게 나타나며 상기도 감염이 흔하고 승모판 및 대동맥 판막의 침윤으로 심근기능장애를 일으킵니다.
2. Hurler-Scheie syndrome(MPS type I-H/S)
Hurler와 Scheie 증후군의 중간에 해당하는 임상 양상을 보이는 형으로, 다발성골형성부전증(dysostosis multiplex)을 포함하는 점진적인 신체변화가 3~8세에 나타나며 정상의 지능이나 미약한 학습장애를 보일 수 있습니다. 성인까지 생존합니다.
3. Scheie syndrome(MPS type I-S)
Scheie 증후군은 MPS 1형 중 가장 경한 형으로 주로 5세 이후에 증상이 발현되어 진단은 10~20세에 이루어지며 지능은 정상입니다. 뻣뻣한 관절이 특징적이며 갈퀴모양의 손이나 발의 변형이 나타납니다. 각막혼탁, 녹내장, 망막변성 등의 안과 적인 문제가 심각하며 시력의 손실을 가져옵니다. 대동맥 판막증이 흔하여 판막 교체수술이 필요한 경우도 있지만 상대적으로 경한 임상소견을 보입니다.
원인
MPS I형은 α-L-iduronidase의 결핍으로 발생하며, 유전자 위치는 4p16.3으로 14 exon을 포함합니다. 이 유전자의 돌연변이 분석에서 가장 흔히 나타나는 2개의 돌연변이는 W402X(trp402ter), Q70X(gln70ter)이며, 다음이 P533R(pro533arg)로 이 세 가지의 돌연변이가 유럽인에서는 MPS I 유전단위(alleles)의 반 이상을 차지하며 상기 돌연변이들의 동종접합체에선 매우 심한 임상양상을 보이는 것으로 알려져 있습니다.
임상증상
외모
- 조악한 얼굴 특징과 얼굴의 이형증, 비공, 입술, 귓볼의 두껍고 혀가 크며 두드러지게 앞머리가 튀어나와 있고, 눈이 돌출되어 있습니다.
- 대두증
- 정상이거나 저신장 : Hurler증후군을 가진 아이는 태어나서는 다소 크며 몇 달간은 빨리 자랄 수도 있습니다. 생후 첫 1년이 되면 성장속도가 느려지기 시작하며 3세가 되면 모든 성장이 멈추기 시작합니다. 110센티 이상 크지 않을 수도 있습니다.
- 단단하고 짧은 목과 몸통
귀, 코, 목
- 만성 비염과 콧물
- 상기도 폐색
- 만성중이염
- 중등도의 청각상실이나 완전 청각상실
- 유스타키오관 협착
- 귀 내부 뼈의 발생장애
눈
- 각막의 혼탁
- 녹내장
- 망막의 퇴화(변질)
- 주변시각(황반에서 떨어진 망막부분에서의 자극에 의한 시각)과 야맹증
- 시신경 장애
중추신경계
- 정신지체 : Hurler 증후군의 경우 심각한 지능저하, Hurler-Scheie 증후군은 지능은 정상이나 학습장애를 보일 수 있습니다. Scheie증후군의 경우 지능은 정상입니다.
- 발달지연과 언어기술 결여
- 뇌실계는 정상이나 뇌지주막하 통로가 폐쇄된 경우의 교통성 수두증(communicating hydrocephalus)으로 인해 점차 뇌실이 확장되고 뇌압이 상승하게 됩니다.
- 진행성 척수압박
말초신경계
수근관증후군
수근관증후군은 수근관내 정중신경이 압박할 때 일어나는 증후군으로 손의 모양이 넓적하고 점점 굽어져서 굽은 모양이 특징적이며 동통, 작열감, 이상감각을 동반하며, 때로는 팔꿈치까지 파급됩니다.
심맥관계
심근장애
심장판막의 질환 (혈액의 역류, 협착, 이형성 등)
좌측 심장에서 공급되는 혈액이 통과하는 전신의 혈관 내 압력이 상승하는 질환으로 전신성 고혈압과 폐에 혈액을 공급하는 혈관에 이상이 생겨 폐동맥의 혈압이 상승하는 폐고혈압
관상동맥질환
호흡기계
- 제한성 폐질환
- 만성적인 감염
- 수면시 무호흡
위장계
- 간비종대
- 서혜부와 제대 탈장
근골격계
- 다발성골형성부전증
- 척추기형
- 외번슬
- 고관절 이형성
- 관절경직과 구축
MPS Ⅰ형의 초기 증상
0~6개월
- 정상보다 신장과 머리둘레가 크며 몇 달간은 빨리 자랄 수도 있습니다.
- 만성비염
- 만성중이염 또는 점액성 중이염
- 서혜부와 제대 탈장
6개월~12년
- 조악한 얼굴
- 각막 혼탁
- 만성비염
- 만성 중이염 또는 점액성 중이염
- 간비종대
- 골격의 기형
- 관절경직
- 발달지연
12년~이상
- 각막혼탁
- 심장판막증
- 관절경직
유전 양상
MPS I형은 상염색체 열성유전자입니다. 그러므로 남자 , 여자 모두가 열성유전자를 하나씩 가진 보인자일 수 있습니다. 이 질병은 양쪽 부모에서 열성유전자를 받았을 경우 발병하므로 MPS 유전자를 하나 가지고 있는 성인이 다른 보인자와 결혼을 한다면 각 임신시마다 다음아이가 양쪽 부모에게서 열성유전자를 받고 태어날 가능성은 25% 즉 1/4이고, 아이 중 부모처럼 보인자일 가능성은 1/2이 됩니다.
진단
임상적으로 특징적인 생김새와 방사선 소견, 소변의 mucopolysaccharide 측정에서 MPS가 의심되면 확진은 효소 분석에 의해 이루어집니다. Lysosomal enzyme을 얻을 수 있는 검체는 혈청이나 백혈구, 배양된 fibroblast이고, 이들 검체에서 효소의 활성도를 분석하여 어느 효소의 결핍인지를 봅니다.
모든 알려진 MPS는 태아기 때 진단이 가능하며 산전 진단은 융모막 생검이나 양수 천자를 이용하여 진단할 수 있습니다. MPS 유전자를 가지고 있는 부부에게 융모막 생검이나 양수 천자를 통한 진단이나 선택적 유산, 입양, 인공 수정 등의 방법에 대한 정보를 제공하여 의사결정을 도와줄 수 있습니다.
치료
청력과 시력
Huler 증후군 아동은 각막혼탁, 녹내장과 망막변성이 흔히 보이며 난청도 흔하게 나타납니다. 각막이식은 각막혼탁으로 나타나는 시력의 문제를 도와줄 수 있습니다. 난청은 전도성 장애 혹은 신경성 장애이거나 아니면 두 가지 혼합형의 장애이며, 귀의 잦은 감염으로 더욱 악화될 수 있습니다. 신경성 장애는 보청기를 부착하고 전도성장애일 경우 유스타키오관이 기능을 할 때까지 작은 튜브를 집어넣어 고막의 앞, 뒤 압력을 같게 만들어 줍니다. 청력문제는 청력 검사를 정기적으로 받아 귀의 감염 등의 문제를 조기 발견하여 치료하는 것이 필요합니다.
중추신경계
뇌실복막강단락(수두증을 경감시키기 위해 뇌척수액이 배액 될 수 있도록 플라스틱 관으로 뇌실과 복막강 사이의 교통을 외과적으로 만든 것)으로 수두증을 완화시킬 수 있고, 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다.
말초신경계
수근관 증후군이 나타나며 관심을 가지고 최대한의 치료를 하는 것이 필요합니다. 수근관내 정중신경이 압박 받아 나타나는 증상은 외과적 수술로 치료할 수 있습니다.
호흡기계
대부분의 Hurler 증후군 환아들은 감염되지 않아도 거칠게 숨을 쉬며, 밤에는 안절부절하고 코를 골수도 있으며 때때로 수면 중에 무호흡증이 나타날 수 있습니다. 수면 무호흡증을 치료하기 위해 수면 중 코에 마스크를 쓰고 이를 통해 양압의 공기를 공급받음으로써 수면무호흡을 사전에 차단하며 치료하는 지속적인 양압호흡(씨팹, CPAP)과 필요로 하는 공기의 양을 감지하여 이에 알맞게 공기의 압력을 조절하는 바이팹(BiPAP)을 사용하여 양압공기를 공급받아 수면 무호흡을 사전에 차단해주는 비수술적인 방법이 있습니다. 하지만 간혹 외과적으로 수술을 통하여 목에서 기관(trachea)으로 연결되는 공기통로(windpipe)를 확보하는 기관절개술(tracheostomy)이 필수적인 경우도 있습니다.
유스타키오관의 기능장애와 기도폐쇄의 감소를 완화시키기 위해 편도절제 술과 인두편도절제 술을 시행합니다.
심맥관계
Hurler 증후군에서 심장질환이 흔하지만 초기에는 큰 문제를 보이지 않고 수년동안 증상이 나타나지 않는 경우도 있습니다. 나중에 상태가 나빠지면 심장 판막의 교체하기 위한 수술이 필요할 수 있습니다. 심장초음파 검사를 정기적으로 시행하여 심장에 대한 심장강의 크기, 심실 중격과 후벽 등 심근의 두께, 대혈관의 직경, 심장의 기능에 대한 정기검진이 필요합니다. 세균성 심장내막염 예방이 필요합니다.
위장계
서혜부 탈장이 있는 경우 수술을 해야하지만 재발이 될 수 있다는 것을 예상해야합니다. 제대탈장의 경우 너무 커져서 문제가 생기는 경우에는 치료합니다.
설사와 변비가 있는 경우 식이 조절이 필요합니다. 설사가 있는 경우 저섬유식이가 도움이 되며, 변비인 경우 고섬유식이와 하제를 사용하는데 하제를 사용 할 때는 신중하게 사용해야합니다.
정형외과
많은 Hurler 증후군 아동에서 나타나는 골격과 관절에 나타나는 증상은 장애와 불편을 가져옵니다. 정기적인 검진이 중요하며 정형외과 수술과 관절운동 범위 확장 운동으로 일상생활을 하는데 도움을 줄 수 있습니다.
마취에 의한 합병증
Hurler 증후군 환자는 상기도가 좁아져 있어 마취가 위험합니다. 그러므로 전신마취가 필요한 경우 숙련된 마취과 의사에 이루어져야합니다.
대부분의 Hurler 증후군 환자에게는 보존적 치료가 중요하며 특히 호흡기와 심혈관계 합병증, 시각과 청각의 소실, 위장계의 증상, 관절의 문제, 수두증에 관한 관심을 가지고 최대한의 치료를 하는 것이 환자와 그 가족들의 삶의 질을 향상시킬 수 있을 것입니다.
Hurler 증후군 치료는 골수이식, 효소 보충법, 유전자 치료로 나뉘어집니다.
MPS I형에서 골수이식은 간비종대나 관절 증상, 얼굴모양, 폐쇄성 무호흡증, 심장병, 교통성 수두증, 청력소실 등과 같은 증상은 상당히 호전이 되는 것으로 보이나 골격계나 안과적인 증상에는 영향이 없었습니다. 심각한 신경계 증상이 없으면서 생후 24개월 이전에 골수이식을 한 Hurler 증후군 환자에선 장기적인 예후가 좋은 것으로 나타났습니다.
포유동물의 세포에서 재조합 되어 만들어진 효소를 직접 환자의 말초혈액에 주입하는 효소 보충법은 동물실험을 통해 가능성 있는 MPS의 치료법으로 연구되어져 왔는데 MPS I형의 유전자 재조합 효소제(α-L-iduronidase)가 개발되어 최근 국내에서도 효소제(Aldurazyme-laronidase)를 수입하여 치료를 시작하려고 하고 있습니다. 조혈모세포 이식도 연구 중에 있습니다.
Mucopolysaccharidosis II형 (Hunter Syndrome)
개요
1917년 Hunter가 처음으로 이 질병을 가진 환아 2명에 대해 기술하였습니다. Hunter 증후군은 지능저하의 정도에 따라 중증(MPS IIA)과 경증(MPS IIB)으로 나뉘는데, 두 가지 형 모두 검사 상 IDS 효소의 활성도는 거의 보이지 않으므로 임상양상에 의해서만 가능한 분류입니다. Hunter 증후군은 MPS 중 유일하게 성염색체 열성유전을 합니다. 지능저하, 점진적 청력소실, 색소성 망막변성, 울혈유두(papilledema) 및 뇌수종 등의 증상이 나타나며, 각막혼탁이 없는 것이 Hurler 증후군과의 차이점입니다. 견갑골 부위의 결절성 피부변화(nodular or pebbled skin change)는 이 질환에만 나타나는 특징적 소견이며, 뼈의 변화는 있으나 Hurler 증후군보다는 가벼운 증상을 보입니다.
남아 중에서는 10~15만명 중 1명꼴로 발생합니다. 영국의 경우 10년간 57명의 Hunter 증후군 환아가 발견되었습니다.
원인
Hunter 증후군은 Iduronate 2-sulfatase (IDS) 의 결핍으로 발생하며, 유전자는 Xq27-q28에 위치하며 24 kilobases로 9 exon을 포함합니다. Hunter 증후군은 MPS 중 유일하게 성염색체 열성 유전하여 환자는 모두 남자인 것으로 생각되지만, 실제로 정상 핵형을 가진 여자에서 발현된 Hunter 증후군에 대한 보고가 많이 있고, 이는 nonrandom X inactivation에 의한 것으로 보입니다
Bondeson 등은 IDS2 유전자로 불리는 pseudo gene을 밝혔는데, 이 유전자는 본래의 IDS gene locus 말단의 90 kb내에 위치하고, IDS gene의 2, 3, 7번 intron 뿐 아니라 2, 3 exon과 유사한 sequence를 가지며 Hunter 증후군 환자의 약 13%에서 primary IDS gene과 IDS2 gene의 recombination이 있음을 보고하였다.
IDS 유전자의 complete deletion이나 인접한 유전자까지 함께 매우 큰 deletion이 일어나는 경우는 임상적으로 중증의 Hunter 증후군과 관계되며 특히 후자는 contiguous gene deletion syndrome으로 전형적인 중증의 Hunter 증후군과 함께 epileptic seizure를 보이는 것으로 Steen-Bondeson 등이 보고한 바 있다.
Hurler 증후군과의 차이점
중증의 Hunter 증후군은 임상특징이 Hurler 증후군과 유사하나 각막혼탁이 없고 골격계 변화가 덜 심한 편이며 신체나 중추 신경계 증상의 악화가 좀 더 천천히 진행하는 것이 차이점입니다.
임상증상
2~4세에 주로 발현합니다.
심혈관계 합병증과 광범위하게 진행하는 신경계 증상은 후기 Sanfilippo 증후군과 유사하며 사망에 앞서 약 10~15세에 뚜렷해집니다. 중증의 경우 대부분 15세 이후에 사망하는 것으로 되어 있습니다.
외모
- 1~4세에 성장속도가 지연되기 시작하여 성인이 되었을 때 최종 신장은 120~150㎝입니다.
- Hunter 증후군의 경우 비슷한 외모를 가집니다.
- 낮은 콧등에 넓은 코, 두꺼운 입술 등의 조악한 얼굴 특징
- 짧고 굵은 목
- 대두증
- 거설증
피부
양 견갑골 사이나 겨드랑이 뒤쪽, 흉부, 목, 팔과 대퇴의 근위부에 딱딱하면서 색깔이 옅은 다수의 구진과 결절들을 만질 수 있는데 ("pebbling"of the skin ) 이는 Hunter 증후군의 특징적인 피부증상으로 중증과 경증에서 다 보일 수 있으나 모든 환자에서 나타나는 것은 아닙니다.
중추신경계
뇌실계는 정상이나 뇌지주막하 통로가 폐쇄된 경우의 교통성 수두증(communicating hydrocephalus)으로 인해 점차 뇌실이 확장되고 뇌압이 상승하게 됩니다.
경증인 아이는 정상 혹은 거의 정상의 지능을 가집니다.
하지만 중증인 경우 2~5세 경에 지능과 신경계의 저하가 시작되어 공격적이고 돌발적인 과잉행동과 함께 심각한 정신지체를 나타냅니다.
말초신경계
- 수근관증후군(carpal tunnel syndrome)
- 관절구축
위장계
- 간비 종대
- 서혜부 탈장
근골격계
- 관절경직과 구축
- 손의 모양이 넓적하고 두텁고 굽은 모양
기타
- 끈끈한 콧물
- 다모증
- 진행성 청력장애
- 치아의 맹출 지연, 함치성낭-여포성낭(follicular cyst)으로도 불리우며 치관 형성 후 법랑기에서 내, 외 퇴축법랑상피의 층 사이나 내측 상피와 미맹출치 치관 사이에 액체 축적 시작, 간혹 유치와 관련되기도 하나 주로 영구치에서 발생
- 허스키한 목소리
유전 양상
Hunter 증후군은 혈우병과 같은 X염색체 열성유전형식을 가집니다. Hunter 유전자는 X염색체에 위치하며 한 개의 X염색체를 가진 남아에게서 나타납니다. 여아에서의 가능성은 거의 없습니다. Hunter 증후군은 Hunter 유전자를 하나 가진 엄마로부터 아들에게로 유전되며 유전될 확률은 1/2입니다. 딸이 보인자가 될 확률은 1/2입니다.
진단
Hunter 증후군에서 보인자 검사는 효소 분석만으로는 불충분한 것으로 보이며 유전자 검사를 함께 하는 것이 더 정확한 것으로 추천되고 있다. 그러나 이 모든 과정은 반드시 이 분야의 전문의와 충분한 상담을 한 후에 결정해야 합니다.
치료
현재로서는 증상에 대한 치료방법만 있을 뿐이며 치료법은 없습니다. 특히 호흡기와 심혈관계 합병증, 청력의 소실, 위장계의 증상, 관절의 문제, 수두증에 관한 관심을 가지고 최대한의 치료를 하는 것이 환자와 그 가족들의 삶의 질을 향상시킬 수 있을 것입니다.
Hunter 증후군에서도 효소개발이 진행중인 것으로 알려져 있고 IDS 유전자를 아데노바이러스나 레트로바이러스를 통해 체내에 주입하는 유전자 치료도 연구중이다.
Sanfilippo syndrome (Mucopolysaccharidosis Ⅲ형, Types A, B, C, and D)
개요
Sanfilippo 증후군은 뮤코다당질축적증의 한 종류로 MPS III형으로 알려져 있습니다. 1963년 이 질환을 처음 기술한 미국의 의사 Sanfilippo의 이름을 따서 부르기 시작했습니다. Sanfilippo 증후군은 상염색체 열성 유전 질환입니다. 임상적으로 각막혼탁은 없고 간비종대나 골격계 변화 등의 신체적 변화는 경하나 중추 신경계 증상들은 매우 심하고 진행적인 것이 특징입니다. 발달지연, 정신지체, 과격하고 파괴적인 행동, 통제가 어려울 정도의 행동과다, 짜증, 수면장애와 다모증이 2~6세에 나타나기 시작하여 6~10세에는 대부분의 환자에서 뚜렷해지며 매우 빨리 악화되는 경과를 보입니다. 신체변화가 경한 편이라 진단이 늦어지는 편이고 대부분 10~20세에 폐렴과 같은 합병증으로 사망합니다.
Sanfilippo 증후군은 각각 다른 효소의 결핍으로 생화학적으로는 상이하나 임상적으로는 매우 유사한 4가지 형(type A, B, C, D)으로 나뉘어지며, 소변에서는 모두 heparan sulfate만이 검출됩니다. A형이 다른 형보다 빈도가 높으면서 더 이른 나이에 증상이 발현되고 정도가 심하며 더 일찍 사망하는 것으로 보고되고 있습니다.
Mucopolysaccharidosis Ⅲ형(Sanfilippo 증후군)
결핍효소와 유전자위치(Genetic map locus)
- type A : Heparan N-sulfatase - 17번 염색체(17q25.3)
- type B : N-acetyl-α-D-glucosaminidase - 17번 염색체(17q21)
- type C : Acetyl-CoA:α-glucosaminide-N-acetyltransferase, -14번 염색체
- type D : N-acetyl-α-D-glucosaminide-6-sulfatase -12번 염색체(12q14)
원인
MPS IIIA 유전자는 1996년 Karageorgos 등이 17q27.3에 위치한 전체 sulfamidase gene을 해독하여 구조를 밝혔는데, 크기는 11 kb이고, 8 exon을 포함합니다.
MPS IIIB 유전자는 17q21에 위치하며 8.5 kb로 6 exon으로 구성되어 있습니다.
C형 유전자는 14번 염색체에, D형 유전자는 12q14에 위치합니다. 대부분의 MPS III 유전자 돌연변이는 missense mutation이며, 소수에서 premature termination mutation이나 small deletion을 보입니다.
Sanfilippo를 가진 환아는 heparan sulfate 라고 불리는 Mucopolysaccharides를 잘게 부수는데 사용되는 필수적인 효소가 부족하여 생깁니다. 불완전하게 부수어진 Mucopolysaccharides가 세포 안에 계속남아 저장되면서 진행적인 손상을 초래합니다. 영아나 유아인 경우에는 질병의 증상이 거의 나타나지 않다가 세포의 손상이 점점 더 진행이 되면 증상이 서서히 나타나기 시작합니다.
임상증상
외모
- 1~3세 까지는 정상적인 속도의 성장을 보이나 그 이후에는 성장이 천천히 이루어집니다. 그러나 Sanfilippo 증후군 아이들은 비교적 정상 키입니다.
- 다른 MPS 환아들에 비해 외모의 변화가 심하기 않을 수 있습니다.
- 머리카락이 두껍고, 숱이 많으며, 체모도 정상보다 많은 것이 보통입니다.
- 눈썹이 두껍고 진하며, 중앙선에서 만나는 경우가 있습니다.
귀, 코, 목, 눈
- 대부분의 Sanfilippo 증후군 아이들은 자주 감기에 걸립니다.
- 만성 비염과 콧물
- 만성중이염
- 중등도의 청력상실이나 완전 청력상실
- 유스타키오관협착
중추신경계
발달지연, 정신지체, 과격하고 파괴적인 행동, 통제가 어려울 정도의 행동과다, 짜증, 수면장애가 2~6세에 나타나기 시작하여 6~10세에는 대부분의 환자에서 뚜렷해지며 매우 빨리 악화되는 경과를 보이고 이러한 행동장애는 치료하기가 매우 어렵습니다.
근 골격계
Sanfilippo를 가진 아이들의 손은 굽어있으며, 팔도 완전히 펴지지 않는 경우가 있습니다. 나중에는 큰 관절의 움직임에 제한이 오는 경우도 있을 수 있습니다.
위장계
간과 비장은 약간 커질 수 있으나 문제를 일으킬 정도는 아닙니다.
때때로 탈장이 있는 경우가 있습니다.
경련
말기가 되면 많은 수의 Sanfilippo환아들이 자주 경련을 일으키게 됩니다.
어떤 경우에는 전신 발작을 일으키기도 하는데 이때에는 아이를 옆으로 눕혀놓아 구토물이 기도로 넘어가지 않도록 합니다. 이러한 자세는 경련이 끝날 때까지 유지시켜주며, 기도가 열려있는지 확인해야 하며, 입안에 아무 것도 넣지 말아야 합니다.
치료
현재로서는 증상에 대한 치료방법만 있을 뿐이며 치료법은 없습니다. 특히 호흡기와 심혈관계 합병증, 청력의 소실, 위장계의 증상, 관절의 문제에 관한 관심을 가지고 최대한의 치료를 하는 것이 환자와 그 가족들의 삶의 질을 향상시킬 수 있을 것입니다.
예후
예후는 아주 다양합니다. 평균 수명은 약 14세 정도이나 어떤 아이의 경우에는 20세 이상 살기도 합니다. 때때로 아주 경미한 환아의 경우 30대까지 사는 경우가 있으며, 아주 드물게는 40세가 되기도 합니다.
Morquio syndrome (Mucopolysaccharidosis IV형, Types A, and B)
개요
Morquio 증후군은 1919년 Morquio에 의해 처음 서술되었고 1963년에 MPS로 분류되었습니다. Morquio 증후군은 상염색체 열성 유전 질환입니다. 2가지 효소 결핍에 의해 keratan sulfate의 분해에 장애가 있어 발생되며 A형과 B형으로 나뉘는데 A형이 임상적으로 중증이고 B형이 경증입니다. 소변에서 Keratan sulfate가 검출됩니다.
Mucopolysaccharidosis IV형(Morquio Syndrome)
결핍효소와 유전자위치(Genetic map locus)
- type A : N-acetylgalactosamine-6-sulfatase, 16q24.3
- type B : β-galactosidase, 3p21.33
원인
N-acetylgalactosamine-6-sulfatase 유전자는 1994년 Nakashima 등이 구조를 밝혔는데 16q24.3에 위치하며 50 kb이고, 14 exon을 포함합니다. 100개 이상의 MPS IVA 돌연변이가 보고되었는데 대부분 missense mutation이나 small deletion입니다. β-galactosidase 유전자는 3p21.33에 위치하며 각각 다른 돌연변이에 의해 MPS IVB와 generalized gangliosidosis syndrome이 생기는 것으로 보입니다.
임상 증상
증상은 18~24개월에 분명해지며 여러 합병증으로 20세 이전에 사망합니다.
외모
- 저신장 : 성인이 되었을 때 최종 신장 82~115㎝
- 조악한 얼굴 특징
- 낮은 콧등에 넓은 코, 두꺼운 입술
- 대두증
귀, 코, 목, 눈
- 각막 혼탁
- 짧은 목
- 녹내장과 망막변성
- 청력소실
근 골격계
- 다른 MPS와는 구분되는 특징적인 골격계 이형성을 보이는 것이 특징입니다.
- 흉골이 돌출 되고 흉곽의 모양이 비정상이면서 척추의 이상으로 kyphosis가 심하여 호흡 부전이나 척수압박을 초래할 수 있고, atlantoaxial subluxation로 생명이 위협받을 수 있습니다.
- 새가슴, 척추후측만, 짧은 목 등의 증상이 있고 치상돌기(odontoid process)의 발육부전으로 인하여 C1-C2 탈골이 있을 수 있습니다.
심맥 관계
- 대동맥판막 폐쇄부전
기타
- 서혜부 탈장
- 간 비대
- 치아돌기의 저형성증(odontoid hypoplasia)로 치아가 작고 에나멜이 얇아 자주 치아우식 증이 동반됩니다. 경증은 수명이 더 길고 치아 에나멜이 정상입니다.
- 지능은 경증과 중증 모두에서 정상
치료
현재로서는 증상에 대한 치료방법만 있을 뿐이며 치료법은 없습니다. 특히 호흡기와 심혈관계 합병증, 청력의 소실, 위장계의 증상, 관절의 문제에 관한 관심을 가지고 최대한의 치료를 하는 것이 환자와 그 가족들의 삶의 질을 향상시킬 수 있을 것입니다.
Mucopolysaccharidosis VI형 (Mild, Moderate, and Severe Types)
개요
뮤코다당질축적증의 한 종류인 Mucopolysaccharidosis VI형은 Maroteaux 등에 의해 처음 기술되었고, 상염색체 열성 유전 질환입니다. 뼈의 이상이 심하여 Hurler 증후군과 비슷하나 지능이 정상입니다. 뇌수종, 경부척수 압박의 증상이 나타날 수 있고 대부분 20대 내지 30대까지 생존합니다.
Mucopolysaccharidosis VI형은 증상의 발현시기, 진행속도, 장기 침범의 정도에 따라 경증, 중간형, 중증으로 분류됩니다. 중증은 1~3세, 중간형은 소아 후기, 경증은 10대 이후에 증상이 발현된다. 중증의 경우 각막혼탁, 조악한 얼굴모양, 관절구축, 판막형 심장병, 교통성 수두증, 다발성골형성부전증 등의 임상증상을 보여 Hurler 증후군과 유사하나 지능은 정상입니다. 경증은 Scheie 증후군과 유사하며 상부 척수강의 막이 두꺼워져 경부 척수 압박의 증상이 잘 일어납니다. 대부분 심폐 합병증으로 10~20대에 사망합니다.
원인
Mucopolysaccharidosis VI형은 상염색체 열성유전을 하며 N-acetylgalactosamine-4-sulfatase(arylsulfatase B) 유전자의 결핍으로 발생됩니다.
N-acetylgalactosamine-4-sulfatase(arylsulfatase B)는 5q13q-q14에 위치하며 8 exon으로 구성되고, 대부분의 돌연변이는 frame shift, nonsense, missense mutation입니다
임상증상
Maroteaux-Lamy 증후군은 증상의 발현시기, 진행속도, 장기 침범의 정도에 따라 경증, 중간형, 중증으로 분류되는데 중증은 1~3세, 중간형은 소아 후기, 경증은 10대 이후에 증상이 나타납니다.
외모
- 저신장
- 조악한 얼굴 특징
- 낮은 콧등에 넓은 코, 두꺼운 입술
- 거설증
- 대두증
- 수두증
귀, 코, 목, 눈
- 각막혼탁
- 녹내장
- 청력 소실
- 만성 비염과 콧물
중추신경계
- 뇌실계는 정상이나 뇌지주막하 통로가 폐쇄된 경우의 교통성 수두증(communicating hydrocephalus)으로 인해 점차 뇌실이 확장되고 뇌압이 상승하게 됩니다.
- 경증인 아이는 정상 혹은 거의 정상의 지능을 가집니다.
- 중증인 경우 2~5세 경에 지능과 신경계의 저하가 시작되어 공격적이고 돌발적인 과잉행동과 함께 심각한 정신지체를 나타냅니다.
근 골격계
- 관절경직과 구축
- 다발성골형성부전증
- 골간단이 넓고 불규칙
- 척추 뼈의 이상
- 흉골이 돌출 되고 흉곽의 모양이 비정상
- 요추 후만증
- 외번슬
심맥 관계
- 심장판막의 질환
기타
- 서혜부와 제대 탈장
- 간비종대
- 텁고 단단한 피부
- 작고 벌어진 치아
- 치아돌기의 저형성증(odontoid hypoplasia)로 치아가 작고 에나멜이 얇아 자주 치아우식증이 동반된다.
치료
현재로서는 증상에 대한 치료방법만 있을 뿐이며 치료법은 없습니다. 특히 호흡기와 심혈관계 합병증, 청력의 소실, 위장계의 증상, 관절의 문제에 관한 관심을 가지고 최대한의 치료를 하는 것이 환자와 그 가족들의 삶의 질을 향상시킬 수 있을 것입니다.
Mucopolysaccharidosis VII형 (Sly Syndrome, β-glucuronidase Deficiency)
개요
Sly 증후군은 Sly 등에 의해 처음 서술되었습니다. 뮤코다당체축적증의 한 종류로 MPS VII로 알려져 있으며, 상염색체 열성 유전 질환입니다. MPS 중 가장 드문 형으로 임상증상이 심한 영아형에서 경한 성인형까지 다양한 양상을 보입니다. 일반적으로 다른 MPS들이 영아기에는 증상이 없는 것이 보통이나 Sly 증후군은 태아수증(hydrops fetalis), 간비종대로 태아기나 신생아기에 나타날 수 있으며 성장 후에는 MPS I형과 유사한 임상증상을 보입니다.
원인
Sly 증후군은 상염색체 열성 유전 질환입니다. β-glucuronidase의 결핍으로 발생하며, 유전자의 위치는 7q21.11이며 21 kilobases, 12 exon을 포함합니다. 35개 이상의 돌연변이가 보고되고 있으며, 대다수가 missense mutation이고 외에 nonsense, frameshift, splice site mutation도 있습니다.
임상증상
외모
- 출생 후 선장 지연
- 대두증
- 조악한 얼굴 특징
귀, 코, 목, 눈
- 중증의 각막 혼탁
근 골격계
- 흉요추부의 척주후만
- 흉골 돌출
- 발의 앞부분인 전족부가 안으로 휘어져 있는 반면, 발뒤꿈치인 후족부는 정상 또는 약간 바깥쪽을 향하는 중족골 내전증 척추 뼈의 이상 고관절이형성
심맥 관계
- 심장판막의 질환 (혈액의 역류, 협착, 이형성 등)
기타
- 간비종대
- 서혜부 탈장
- 관절 구축
- 치아돌기의 저형성증(odontoid hypoplasia)으로 치아가 작고 에나멜이 얇아 자주 치아우식증이 동반된다.
관련 사이트
http://www.mpssociety.org.uk/
http://mpssociety.org/
http://www.mps.or.kr
