개요

페닐알라닌 수산화효소 결핍증(Phenylalanine hydroxylase deficiency)이란 페닐케톤뇨증(phenylketonuria), 비케톤뇨성 고페닐알라닌혈증(non-PKU HPA), 그리고 다양한 페닐케톤뇨증유형을 포함한 유전질환입니다. 고전적인 페닐케톤뇨증(classic PKU)은 페닐알라닌 수산화효소(Phenylalanine hydroxylase)의 부족으로 페닐알라닌 식이를 제한하지 않으면, 발달지연을 보이거나 비가역성 인지장애가 나타날 수 있습니다. 비케톤뇨성 고페닐알라닌혈증(non-PKU HPA)은 치료가 없어도 인지 발달 장애의 위험성이 적습니다.

페닐알라닌 수산화효소 결핍증(Phenylalanine hydroxylase deficiency)은 선천성대사이상검사와 같은 신생아 스크리닝검사를 통해서 진단할 수 있습니다. 고전적인 페닐케톤뇨증(classic PKU)는 치료받지 않은 상태에서 혈장 페니알라닌 농도가 1000mmol/L 이상 일 경우에 진단할 수 있습니다. 비케톤뇨성 고페닐알라닌혈증(non-PKU HPA)에서 정상식이를 하는 경우, 혈장 페니알라닌 농도이 정상보다 높지만(120mmol/L이상), 1000mmol/L보다 낮은 경우에 진단할 수 있습니다. 페닐알라닌 수산화효소 결핍증(Phenylalanine hydroxylase deficiency)은 분자유전학적 검사를 통해 확진가능하며, 가족력이 있을 경우 가족검사 및 산전검사가 가능하고, 반드시 유전상담이 필요합니다. 

고전적인 페닐케톤뇨증(classic PKU)은 출생 즉시 혈장 페닐알라닌 농도가 120-360mmol/L일 경우에 프리-페닐알라닌 분유와 저단백식이를 진행하며, 6R-BH4 stereoisomer를 이용한 보조요법이 도움이 될 수 있습니다. 고전적인 페닐케톤뇨증(classic PKU)에서는 지속적으로 혈장 페닐알라닌 농도와 타이로신 농도를 확인해야 합니다. 페닐알라닌 수산화효소 결핍증(Phenylalanine hydroxylase deficiency)은 12번 염색체 장완(12q22-q24.2)에 위치한 PAH유전자의 돌연변이로 인해 발병되며, 상염색체 열성유전질환입니다. 자녀가 환자일 확률은 25%, 보인자일 확률은 50%, 정상일 확률은 25%입니다. 분자유전학검사를 통하여 가족검사와 산전검사가 가능하며 반드시 유전상담이 필요합니다. 발생빈도는 백인의 경우 14,000명중 한 명, 일본인과 한국인은 70,000-80,000명중 한 명의 빈도입니다

원인

페닐알라닌 수산화효소 결핍증(Phenylalanine hydroxylase deficiency)은 12번 염색체 장완(12q22-q24.2)에 위치한 PAH유전자의 돌연변이로 인해 발병되며, 상염색체 열성유전입니다. 현재 500개 이상의 PAH유전자 돌연변이가 보고되고 있습니다. PAH유전자의 돌연변이는 페닐알라닌 수산화효소(Phenylalanine hydroxylase)의 활성을 감소시키고, 페닐알라닌의 생산을 감소시키게 됩니다. 결과적으로,, 아미노산이 혈액과 다른 세포내에서 과다하게 축척되어 독성을 일으키게 됩니다. 특히 대뇌의 신경세포는 페닐알라닌 농도에 민감하기 때문에, 과다한 페닐알라닌으로 인해 뇌손상을 일으킬 수 있습니다. 

가장 심각한 유형인 고전적인 페닐케톤뇨증(classic PKU)은  페닐알라닌 수산화효소(Phenylalanine hydroxylase)의 활성이 심각하게 감소되었거나 결핍된 경우에 나타납니다. 고전적인 페닐케톤뇨증(classic PKU) 환자가 치료되지 않는다면, 혈중 페닐알라닌 농도가 높아져 심각한 뇌손상을 일으킬 수 있고, 이차적인 다른 심각한 장애가 나타날 수 있습니다.

증상

영유아시기에 지속적으로 심각한 고페닐알라닌혈증이 나타난다면, 이는 뇌발달을 저하시켜 소두증, 간질, 심각한 인지 장애, 그리고 행동학적 문제가 나타나게 됩니다. 과다한 페닐알라닌으로 인해 몸에서 퀴퀴한 냄새가 나고, 땀과 소변에서는 쥐오줌 냄새가 나며, 습진과 같은 피부 증상이 나타나게 됩니다. 또 한, 타이로신의 억제로 인해 피부와 머리카락 색소형성이 감소되고, 수초 형성저하와 도파민, 노르에피네프린, 그리고, 세로토닌 생성을 감소시킵니다. 이후 나타날 수 있는 증상은 과도한 근긴장, 진전, 하지마비, 혹은 편측마비가 나타날 수 있습니다. 생후 1개월 이후에 치료를 시작하거나 전혀 치료받지 않은 아이들은 심각한 행동학적, 정신의학적 문제가 나타날 수 있습니다.  

고페닐알라닌혈증의 분류

- 페닐케톤뇨증(Phenylketonuria)은 세 가지 타입중에서 가장 심각한 유형으로 치료받지 않으면, 혈장 페닐알라닌 농축이 1000mmol/L이상으로 높아지게 되어, 심각한 뇌손상과 인지장애를 일으키게 됩니다.

- 비케톤뇨성 고페닐알라닌혈증(Non-PKU hyperphenylalaninemia)은 일반식이를 진행하여도 혈장페닐알라닌농도가 정상보다 높지만, 1000mmol/L이하이며, 식이요법을 진행하지 않아도 인지장애가 나타날 위험도가 적습니다. 

- 비분류성 페닐케톤뇨증(Variant PKU)는 페닐케톤뇨증과 비케톤뇨성 고페닐알라닌혈증도 아닌 분류를 말합니다.

신경학적 장애(Neuropsychological issues)

페닐케톤뇨증의 환자가 제한된 페닐알라닌 식이요법을 진행하지 않으면, 주의집중시간 감소, 정보처리능력의 저하, 운동반응시간의 지연이 나타날 수 있습니다. 초기 치료(생후 일주일이내부터 치료)를 받은 성인일지라도 식이요법을 유지하지 않았다면, 떨림과 심계항진 등의 경미한 신경학정 증상이 나타날 수 있고, 흥분과 우울증, 공포, 발작 등의 증상이 나타날 수 있습니다. 이러한 식이요법의 불이행으로 인해 신경심리학적 장애, MRI의 구조적인 변화와 인지적 기능이 감소될 수 있습니다. 일부에서는 치료받지 않아도 정상적인 지능을 가지고 있는 페닐케톤뇨증 환자가 페닐알라닌의 독성으로 급작스러운 신경학적 악화가 나타난 경우가 보고되고 있습니다.

골연증(Osteopenia)

페닐케톤뇨증 환자에서 골연화증이 나타날 수 있습니다. 저페닐알라닌 식이는 뼈의 대사과정에 영향을 미치게 됩니다.

비타민 B12 결핍

비타민 B12 결핍은 페닐케톤뇨증의 청년기에서 식이조절을 하지 않았을 경우에 나타날 수 있습니다.

진단

임상적인 진단

페닐알라닌 수산화효소(Phenylalanine hydroxylase)결핍증이 있는 신생아가 생후 한달 이내에 치료받지 않게 되면, 소두증, 간질, 퀴퀴한 냄새가 나고, 피부와 머리의 멜라닌 색소 감소, 습진, 심각한 인지장애, 그리고 행동문제, MR I소견상 뇌의 구조적인 변화가 나타날 수 있습니다.

Biochemical testing

초기 페니알라닌 수산화효소(Phenylalanine hydroxylase) 결핍증은 아래의 기준을 기초로 진단하게 됩니다.

- 소변을 이용한 염화제이철반응에 녹색을 보입니다.
- 신생아에서 생후 2-3일경 발뒤꿈치에서 혈액을 채취하여 신속한 선별검사(Guthrie법)를 시행하고 있습니다.
- 혈액의 아미노산분석상 혈중 페닐알라닌이 지속적으로 4mg/dL 이상을 나타내는 경우는 비정상입니다. 지속적으로 20 mg/dL 이상인 경우는 고전적 페닐케논뇨증, 4-20 mg/dL인 경우는 고페닐알라닌혈증으로 구별하고 있습니다. 후자는 치료를 시행하지 않아도 지능은 정상이거나 경도의 장애만 나타납니다.

분자유전학적 검사

페닐알라닌 수산화효소 결핍증(Phenylalanine hydroxylase deficiency)은 12번 염색체 장완(12q22-q24.2)에 위치한 PAH유전자의 돌연변이로 인해 발병되며, 상염색체 열성유전입니다.

관리

조기 진단적 평가

고페닐알라닌혈증이 있는 신생아는 혈장 페닐알라닌 농도와 페닐알라닌 민감성 수치(phenylalanine tolerance)를 확인하여 진단할 수 있습니다.
BH4 loading 검사는 BH4에 반응유무를 확인하고, 페닐알라닌 식이제한을 결정할 수 있습니다.
경하거나 중간정도의 페닐케톤뇨증 환자의 대부분은 BH4에 반응하는 반면 고전적인 페닐케톤뇨증 환자들은 10%까지 반응하는 것이 보고되고 있습니다.

고전적인 페닐케톤뇨증(Classic PKU)의 치료

진단 즉시 저페닐알라닌 특수 분유를 먹입니다. 혈중 페닐알라닌치를 6mg/dL 전후로 유지시키려면 제한된 양의 페닐알라닌을 투여해야 합니다. 6세까지는 페닐알라닌이 소량으로 들어있는 식품과 페닐알라닌 제거분유를 섭취하는 저페닐알라닌 식이요법으로 혈중 페닐알라닌을 3-8mg/dL로 유지하고, 그 이후는 식사제한을 조금 늦추어도 좋습니다. 그러나 식이요법을 중지하는 것은 아니며 사춘기부터 평생 동안 혈중 농도는 3-15 mg/dL로 유지시키는 것이 바람직합니다.

페닐알라닌 섭취량이 필요량보다 지나치게 적으면 발육장애, 빈혈, 저단백혈증 등의 페닐알라닌 결핍증상이 나타납니다. 만약 저페닐알라닌 식이를 잘 따르지 않고(특히 유아기시기에), 혈장 페닐알라닌 농도가 자주 상승된다면, 어느 정도의 장애가 생길 수 있습니다. 일부 연구에서는 혈장 페닐알라닌 수치가 100mmol/L 증가될 때마다 아이큐 지수가 1.9-3.8점으로 감소된다고 보고되어 있습니다. 또 한, 아이큐가 정상임에도 불구하고, 유아기와 청소년기부터 치료가 시작된다면, ADHD와 학교생활에 문제가 나타난다고 보고되어 있습니다. 제한된 페닐알라닌 식이는 개인에 알맞은 페닐알라닌 순응도에 따라 조절되어야 하고 알맞은 단백질과 연령에 따른 칼로리가 포함되어야 합니다. 식이요법은 성장과 영양상태에 영향을 미치는 지와 페닐알라닌과 타이로신의 결핍에 대해 반드시 모니터링되어야 합니다. 식이요법은 성장, 활동과 같은 모든 인자들을 고려하여야 합니다. 전문영양사의 의해 처방된 적절한 칼슘과 비타민D섭취 또 한, 매우 중요합니다. 

고전적인 페닐케톤뇨증(Classic PKU)의 영유아 치료

소아과 전문의와 전문 영양사와의 상담을 통해 저페닐알라닌 식이와 페닐알라닌이 없는 포뮬라는 출생 즉시 진행되어야 합니다.
모유수유는 페닐알라닌 포함되지 않은 포뮬라로서 권장됩니다.
타이로신과 총아미노산의 섭취는 반드시 모니터랑되어야 합니다. 2년 이하의 영유아는 총아미노산 섭취가 타이로신 25mg/kg/day를 포함하여 적어도 3g/kg/day를 섭취해야 합니다.
혈액 내 페닐알라닌 농도은 1주일 혹은 2주일마다 평가하여 저페닐알라닌 식이의 조절이 필요합니다. 

고전적인 페닐케톤뇨증(Classic PKU)의 소아의 치료

2년 이하의 영유아는 타이로신 25mg/kg/day를 포함한 2g/kg/day의 총 아미노산 섭취를 유지하는 것이 중요합니다. 혈액 내 페닐알라닌 농도를 모니터링하는 방법은 매우 다양합니다. NIH에서 권장한 방법에 따르면, 생 후 일년 내에는 일주일마다 혈액 내 페닐알라닌 농도를 측청하고, 13세까지는 2주일마다 측정하고, 이후에는 한달에 한 번씩 측정하는 것을 권장하고 있습니다.

고전적인 페닐케톤뇨증(Classic PKU)의 청년기와 성인기의 치료

청년기 및 성인기의 치료는 매우 다양하게 보고되어 있습니다. 일반적으로 식이요법을 유지하고 평생 관리하는 것이 중요합니다.
일부 권장사항은 다른 식이요법보다 더 자유로울 수 있고, 혈장 페닐알라닌 농노가 1200mmol/L이하일 경우에는 식이요법을 좀 더 이완시킬 수 있습니다. 
만약 12세 이후에 식이요법이 느슨해진다면, 아이큐지수는 안정화될 수 있지만 다른 기능들이 악화될 수 있다고 일부 연구에서는 보고되어 있습니다.

고전적인 페닐케톤뇨증(Classic PKU)의 산모의 치료

산모가 페닐케톤뇨증 환자인 경우, 저페닐알라닌식을 섭취하지 않으면 태아 혈액의 페닐알라닌이 상승하여 태아의 발육에 장애를 주어 유산이 되기 쉽습니다. 임신이 계속된 경우에는 저출생체중, 소두증, 심기형, 정신박약 등이 자주 나타납니다. 이런 태아 장애를 예방하려면 임신전부터 저페닐알라닌 식사를 섭취하여 전체 임신기간중 혈청 페닐알라닌치를 10mg/dL 이하로 유지해야 합니다 .

비케톤뇨성 고페닐알라닌혈증(Non-PKU hyperphenylalaninemia)의 치료

비케톤뇨성 고페닐알라닌혈증(Non-PKU hyperphenylalaninemia)의 환자는 혈장 페닐알라닌 농노가 지속적으로 600mmol/L이하(<10mg/dL)일 경우를 말하며, 인지적, 신경학적, 신경심학적인 장애의 위험성이 고전적인 페닐케톤뇨증(Classic PKU)보다 낮습니다. 일부 전문가들은 비케톤뇨성 고페닐알라닌혈증(Non-PKU hyperphenylalaninemia)은 치료하지 않아도 되고, 식이요법도 필요하지 않다고 주장합니다. 그러나 치료가 필요한지, 필요하지 않는지에 대한 논쟁은 여전히 지속되고 있습니다.

관련 사이트 및 서적

Atlas of Metabolic Diseases, phenylketonuria

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/phenylketonuria