개요 

멘케스병 (Menkes disease)은 구리의 대사과정의 장애로 구리 전달체의 결함으로 인해 구리의 결핍 및 구리함유 효소의 기능저하로 ATP7A유전자의 돌연변이로 인해 구리 수송에 장애가 나타나는 치명적인 유전질환입니다. 1962년 Menkes와 그의 동료들에 의해 처음 알려지게 되었으며, 특징적으로 꼬이고, 윤기가 없으며, 잘 부서지는, 색소가 결핍된 머리카락을 가지고, 특이한 얼굴모양과 퇴행성 신경장애를 보입니다. 신생아는 생후 2-3개월까지 건강한 상태를 보이나 발달지연을 동반하여 근긴장 저하, 경련, 그리고 성장부진이 나타나게 됩니다. 신생아는 특징적인 신경학적 변화가 나타나고, 머리카락의 상태가 짧고, 드물고, 거칠고, 구불거리고, 색이 엷게 변화될 때 의심할 수 있습니다. 또 한, 신생아시기에 기온 변화에 민감하고, 저체온증이 잘 나타날 수 있고, 3세 이전에 사망할 확률이 높습니다. 멘케스병(Menkes disease)은 일부 세포에 정상보다 낮은 구리 농도에 의해 장내의 구리 재흡수와 세포의 구리를 저장하는 기능을 저하시키고, 도파민 베타 수산화효소(dopamine beta hydroxylase)와 라이실-산화효소(lysyl-oxidase)와 같이 구리 의존성 효소의 활동을 감소시키게 됩니다. 멘케스병(Menkes disease)에서는 혈청 구리 농도과 혈청 셀루로플라즈민 농도가 감소되어 있습니다. 멘케스병(Menkes disease)의 치료는 칼로리 섭취를 유지하기 위해 위루관 삽입을 고려해 볼 수 있고, 방광게실에 관련한 수술을 고려해 볼 수 있습니다. 일부 소아에서는 쿠퍼 히스티딘(copper histidine) 혹은 염화 구리(copper chloride)를 피내 주사하였을 경우 신경학적 예후가 향상되었다고 보고되어 있습니다. 예방적 항생제은 방광의 감염을 예방하기 위해 고려해 볼 수 있습니다. 멘케스병(Menkes disease)은 성염색체(X-linked) 열성으로 유전됩니다. 멘케스병(Menkes disease)의 약 1/3의 남아들은 멘케스병(Menkes disease)의 가족력이 없는 것으로 보고되어 있습니다. 만약 엄마가 보인자라면 남자아이일 경우 50%에서 ATP7A유전자 돌연변이가 나타나고, 여아일 경우 50%에서 보인자가 됩니다. 가족력이 있는 여성의 경우 보인자 검사와 산전검사는 가능하며, 반드시 유전상담이 필요합니다. 발생빈도는 남아에서 35,000 ~ 50,000명에 1명으로 출생하며, 생후 2 ~ 3개월 사이에 발병하여 대부분 1 ~ 3세 이전에 사망하게 됩니다.

원인

성염색체(X-linked) 열성으로 유전되며, X염색체 장완(Xq13.2-q13.3)에 위치하는 구리 전달 단백질을 암호화(cording)하는 유전자에 돌연변이가 발생하여 유발됩니다.

구리는 세포 내에서 필수적인 생화학 반응을 일으키는 중요한 원소로서 철을 대사하거나, 혈관의 형성, 근육의 수축을 담당하는 뉴로펩타이드의 합성, 콜라겐의 생성에 관여합니다. Menkes Disease는 Menkes Cu ATPase라고도 불리는 구리 전달체에 결함이 생겨 세포막을 거쳐 구리를 전달하지 못하므로, 많은 구리의존효소들의 기능저하를 초래하게되고 동맥내막의 분절, 피부와 모발의 색소 결핍, Kinky hair(꼬이기 쉬운 머리카락), 저체온증, 골격의 기형 등이 나타납니다. 소장과 신장과 같은 일부 장기에는 일부 구리가 포함되어 있을 수 있지만 그 밖에 뇌와 대부분의 세포에는 구리 농도가 낮습니다. 구리 농도의 감소는 뼈, 피부, 머리카락, 혈관, 신경계의 기능과 구조에 필요한 구리가 포함된 효소의 활동을 감소시킵니다. 이러한 구리가 포함된 효소 활동의 감소로 인해 특징적인 멘케스병(Menkes disease)의 증상과 징후가 나타납니다.

증상

멘케스병(Menkes disease)은 생후 2-3개월부터 성장부진과 신경퇴화가 나타납니다. 신생아는 생후 2-3개월까지 건강한 상태이나 발달지연을 동반하여 근긴장 저하, 경련, 그리고 성장부진이 나타나게 됩니다. 또한, 특징적인 신경학적 변화가 나타나고, 머리카락의 상태가 짧고, 드문드문 자라나고, 거칠고, 구불거리고, 색이 엷게 변화되거나 얼굴에서 턱부분이 돌출되었있습니다.

체온 민감성과 저체온증을 포함한 자율신경 실조증은 신생아시기에 잘 나타날 수 있는 증상이고, 일부 신생아는 가사(syncope)나 설사(diarrhea)를 유발하기도 합니다. 혈관 꼬임, 방광게실로 인해 방광출구폐색증(bladder outlet obstruction) 혹은, 장내 용종이 흔하게 나타날 수 있습니다. 

경막하 혈종(subdural hematomas)과 혈관장애는 흔하게 발생합니다. 폐렴과 같은 호흡기 장애 또 한, 흔하게 발생되며 사망의 원인이 될 수 있습니다.   

- MRI영상에서 수초화 결함(defective myelination), 뇌실확장증(ventriculomegaly), 그리고  혈관 꼬임(vascular tortuosity)을 확인 할 수 있습니다. 

- 뇌혈관 조영검사에서 뇌혈관 모양이 나선형으로 꼬여서 보일 수 있습니다. 

- 방사선 촬영 시 봉합된 뼈와 골간단 돌출과 갈비뼈 골절이 나타날 수 있습니다.

신경학적인 이상

- 발작 : 가장 보편적인 초기증상이며, 간대성 근경련(tonic-clonic)을 보임

- 보챔 (irritability)

- 구토, 수유곤란, 성장지연

- 저체온증

- 근 긴장도 저하

- 자연스러운 움직임이 적어지고, 주위환경에 대한 반응이 없음

- 두개내 출혈

- 심한 정신지체

외형상의 특징

- 잘 꼬이며 ,짧고 끝이 뼛뼛한 솔 모양이며, 부서지기 쉽고, 부분적인 색소결핍이 있거나 하얀색의 모발

- 눈썹 및 속눈썹의 이상

- 통통하고 창백한(또는 발그스레함) 볼

- 무표정한 얼굴

- 콧대가 낮고, 높은 구개궁, 치아가 잘 나지 않거나 늦게 남

기타

- 뼈의 변형 및 골다공증이 나타나고, 뼈가 쉽게 골절됨 (보통 늑골의 골절)

- 동맥의 파열 및 혈전증

- 피부이완증(cutis laxa)

- 시력 및 청력장애

- 혈뇨 : 비뇨기계의 감염 및 파열로 인함

- 대부분의 환자는 1 ~ 3년 이내에 사망하지만, 경한 표현형을 가진 환자에서는 더 오래까지 수명이 연장된 보고가 있습니다.

경한 멘케스병은 고전적인 멘케스병보다 운동 장애와 인지장애가 경하게 나타납니다.

경한 멘케스병의 환자는 혼자 걷거나 말을 할 수 있습니다. 무력감, 운동실조, 진전, 그리고 머리를 위아래로 흔드는 증상이 특징적인 신경학적 증상으로 나타납니다. 만약 경련증상이 나타난다면, 이는 유소아기에 발병된 경우가 크고, 인지장애는 경하게 나타납니다.

진단

임상학적 진단

멘케스병(Menkes disease)은 생후 6-10주이내의 남아가 근긴장저하, 발육부전, 그리고 경련증상이 나타날 때 의심할 수 있습니다. 또 한, 머리카락의 변화가 나타나 두피와 눈썹이 짧아지고, 드문드문 자라고, 거칠고, 구불거리고, 머리카락 색이 엷어지는 증상을 동반합니다. 머리카락은 마치 청소용 철솜을 연산시킬 수 있습니다. 광학 현미경을 이용한 머리카락 분석검사시에 머리카락이 180도로 구부러져 있는 염전모(Pili Torti), 머리카락모양이 쉽게 꺽어지는 결정성열모증(trichoclasis), 그리고  머리카락 끝이 갈라지는 모발종렬증(trichoptilosis)을 확인할 수 있습니다. 정상적인 원통형의 구조가 찌그러짐에 의해서 염전모(Pili Torti)와 같은 주기적인 꼬임은 자연곱슬머리와는 다른 양상으로 나타납니다. 

- 구별되는 얼굴 모양(돌출된 턱과 늘어진 볼)

- 오목가슴(흉각내 중앙선이 들어간 모양)

- 목덜미와 몸통 뒷부분의 피부이완

- 제대탈장 혹은 서혜부 탈장

- 생후 3-6개월 경 근긴장저하, 신경발달 지연, 성장부진 증상이 나타남

임상 검사

- Serum copper(구리)와 serum ceruloplasmin의 수치가 낮음

- 모발의 현미경 관찰 : 부서지기 쉽고, 꼬여 있음

- X-ray를 통해 뼈의 변형을 확인

- MRI / CT를 통해 뇌연화증 및 회백질의 퇴행, 뇌의 위축, 뇌막하의 혈종 등을 확인

- 뇌파검사상 비정상 소견 : 5개월 이후에 고부정뇌파(hypsarrhythmia)를 보임

혈청 구리와  셀루로플라즈민 농도

멘케스병(Menkes disease)의 환자에서 혈청 구리와 혈청 셀루로플라즈민 농도가 낮게 측정되는 것을 확인할 수 있습니다.

배양된 섬유아세포 내 구리 수송체 검사

멘케스병(Menkes disease)에서 식별용 방사선 동위 원소를 이용한 파동추적 검사에서 세포내 구리보유가 증가로 인해 세포의 구리 배출의 장애를 확일할 수 있습니다.

혈장과 뇌척수액 내 카테콜라민 분석검사

멘케스병(Menkes disease)의 모든 연령에서 혈장 카테콜 농도는 두드러지게 비정상적으로 나타납니다. 이러한 비정상적인 수치는 일부 도파민 베타 수산화효소의 결핍의 의미하고, 구리-의존성 효소가 카테콜라민 생합성에 매우 중요할 역할을 하는 것을 의미합니다.  

분자유전학적 검사

멘케스병(Menkes disease)은 성염색체(X-linked) 열성으로 유전되며, X염색체 장완(Xq13.2-q13.3)에 위치하는 구리 전달 단백질을 암호화(cording)하는 유전자에 돌연변이가 발생하여 유발됩니다. 자녀에게 유전될 확률은 엄마의 보인자 유무에 따라 결정됩니다. 만약 엄마가 보인자일 경우 자녀에게 ATP7A유전자의 돌연변이가 발생할 수 있는 확률은 50%입니다.  만약 자녀가 남자아이일 경우 환자일 확률은 50%, 정상일 경우는 50%입니다. 만약 자녀가 여자아이일 경우 증상이 나타나지 않는 보인자일 확률은 50% 정상일 확률은 50%입니다. 검사는 서열분석(Sequence analysis)과 결손/중복분석(Deletion/duplication analysis)방법을 통해 진단이 가능하며, 보인자 검사, 산전 검사 또한 가능합니다. 가족력이 있을 경우에는 산전검사를 통해 분자유전학검사를 고려해 볼 수 있으며, 반드시 유전학 전문의와의 상담이 필요합니다.

산전진단

임신 중에 융모막 검사와 양수 검사를 통해 구리의 수치를 확인해 볼 수 있습니다.

관리

초기평가

멘케스병(Menkes disease)을 진단하기 위해서 아래와 같은 내용을 평가합니다.

- 발달평가

- 수유와 영양평가

- 방광기능평가

치료

아직까지 만족할 만한 치료법은 없지만, 조기에 발견하여 경구나 정맥으로 구리(copper histidine)를 투약하는 방법이 있습니다. 하지만 구리요법은 유전적 결함이 심하거나, 병이 진행된 상태의 환자에게는 유용하지 않으며, 아직까지는 구리요법으로서 병의 진행을 막을 수는 없고, 생명을 좀 더 연장 시켜 줄 수 있습니다.

다른 치료방법으로는 증상적인 치료나 지지적인 치료를 할 수 있습니다

- 전반적인 영양관리와 칼로리 섭취를 위한 위장관 튜브삽입

- 방광게실이 있을 경우 수술관리

- 발달적 중재

예방적 관리

고전적인 멘케스 질환 환자의 치료를 위해 생후 10일전에 쿠퍼 히스티딘(copper histidine) 혹은 염화 구리(copper chloride)를 피하내 주입하였을 경우 신경학적 예후가 더 향상되는 것으로 보고되어 있습니다. 

혈청 구리 농노를 정상농도(70-150 ?/dL)까지 유지하기 구리(copper histidine or copper chloride)의 용량을 아래와 같이 제시하고 있습니다.

- 1년 이하의 소아는 하루 2회 250 mcg를 피하로 주입합니다.

- 1년 이상의 소아는 하루 1회 250 mcg를 피하로 주입합니다.

관련 사이트

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1413/

http://ghr.nlm.nih.gov/gene/ATP7A